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某科學の超電報

以毒攻毒:以蛇毒蛋白為底研發的新藥

2017/07/06 |

快訊分類學園都市必備 快訊標籤去組合蛋白, 抗血栓蛇毒蛋白, 蛇毒, 和 蛋白質

  • 圖為Trimeresurus stejnegeri ,圖片來源/Wikimedia

蛇毒蛋白是由毒蛇唾液腺所分泌的毒液,功能在於固定和消化毒蛇的獵物,並防禦外來的威脅。蛇毒主要成分由 20 種以上活性蛋白質和胜肽所組成,可概分為神經毒和出血毒兩種。

中國以蛇入藥治療疾病的歷史悠久,如明代著名醫藥學家李時珍所著的《本草綱目》收載入藥的蛇類多達 17 種。現代醫學研究發現蛇毒中的蛋白質具有特異性的生物功能,包括抗血液凝固、調節血壓和神經或肌肉衝動的傳遞,並已利用多項蛇毒蛋白開發成治療疾病的藥品和診斷疾病的工具,如美國默克藥廠(Merck)利用台大黃德富教授在台灣赤尾鮐蛇毒發現的抗血栓蛇毒蛋白,將其研發變成抗血栓藥 aggrastat;美國必治妥施貴寶藥廠(Bristol-Myers Squibb) 改造發展巴西矛頭蝮毒蛇研發變成降壓藥 Captopril。

美國默克藥廠研發抗血栓蛇毒蛋白變成抗血栓藥物。圖/科技部提供

台灣以蛇毒研究聞名國際,早期杜聰明教授研究各種台灣毒蛇(如龜殼花、雨傘節)中蛇毒蛋白的藥理機制得到肯定。而台大醫學院藥理學專家如李鎮源、歐陽兆和及張傳炯將台灣蛇毒研究推上國際學術,因而榮獲中央研究院院士的殊榮。

台灣在學術成就有很好的研究成果,但是至今沒有利用蛇毒開發成為藥品。從古代藥典和現代專利與文獻發現出血毒可以治療癌症,因此,莊偉哲教授團隊對研究蛇毒中的出血毒有極大的興趣,其中含有去組合蛋白(disintegrin)成分,可以抑制組合蛋白(integrin)的功能。

組合蛋白是細胞膜上的一個重要黏著分子,主要負責細胞與細胞間質的相互作用,組合蛋白在人體內一共有 24 種,由 2 個次單元 α 及 β 組成,是臨床上重要的藥物標靶(drug target),組合蛋白在許多種類癌細胞與內皮細胞中大量表現,與癌細胞的增生、轉移,以及血管新生有關。國際藥廠也同步研發許多拮抗組合蛋白的小分子或單株抗體藥品,這些藥品正進行抗癌的臨床試驗,包括腦腫瘤、前列腺癌、胰臟癌、直腸癌、肺癌及黑色素瘤。

然而,去組合蛋白無法直接當抗癌藥品,因其可以同時與許多組合蛋白作用,導致專一性不佳,具有極大副作用。自 1998 年起在國科會 (科技部前身)時期之「生技製藥國家型計畫」及科技部的「生技醫藥國家型計畫」鼎力支持下,完成藥品初期研發。

莊偉哲教授團隊進一步以馬來腹蛇的抗血栓蛇毒蛋白進行以結構為基礎的藥品設計(附圖),然後利用基因工程方式來改變其專一性,目前已發展出三項藥品。其中兩項藥品可降低至少千倍以上其對血小板的抗凝血作用,但仍然維持著該蛋白藥品對特定組合蛋白的拮抗作用,這兩項藥品具備同時抑制血管新生、發炎反應及癌細胞轉移作用,將可應用於治療眼部黃斑部病變、骨關節炎及癌症等疾病,已分別技轉給安成國際藥業股份有限公司(TWI)及新源生物科技股份有限公司(Allgenesis Biotherapeutics, Inc.),預計在 2018 年及 2019 年進入人體臨床試驗,這些合作開發對台灣的蛋白質新藥開發是一個劃時代的里程碑。

依據去組合蛋白和組合蛋白的 3D 立體結構進行以結構為基礎的藥品設計。圖/科技部提供

研究團隊成員包含蛋白藥品之設計與動物模式確效 2 個團隊:

(1) 蛋白藥品設計團隊:主要成員莊偉哲教授專注以蛋白質當骨架,並經由結構為基礎的藥品設計進行開發對藥物標靶具有專一性的蛋白藥品。黃溫雅教授專注在細胞功能實驗。

(2) 動物模式確效團隊:眼部黃斑部病變團隊主要成員是成大眼科許聖民醫師,利用眼部血管新生兔子試驗,評估組合蛋白對於生長因子刺激後所產生之血管增生抑制,此外並以雷射破壞脈絡膜的動物模式進行藥理活性評估。癌症團隊成員亦包括 7 位醫師與教授 (符文美、顏家瑞、賴明德、張程、呂佩融、王德華、周振陽),並由成大血液腫瘤科顏家瑞醫師規劃與執行動物模式實驗。

研究團隊成員。圖/科技部提供

本文改寫自科技部新聞稿

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