使血液凝塊可見的新奈米粒子

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜張琬婷
• 責任編輯｜簡克志
• 美術編輯｜蔡宛潔

水能被擠壓成冰？

水在攝氏零度以下會結冰。然而，當水被擠壓到極限時，會形成二維的奈米薄冰，不僅室溫下穩定存在，還有從未見過的鐵電特性（Ferroelectricity），而石墨烯則是實現這種擠壓條件的關鍵。中央研究院「研之有物」專訪院內原子與分子科學研究所的謝雅萍副研究員，她與我們分享了實驗室如何意外發現這層特殊的二維薄冰，以及團隊如何利用二維薄冰的鐵電特性製作有記憶電阻功能的奈米元件，研究成果發表在科學期刊《自然通訊》（Nature Communications）。

奈米尺度下，物質特性會跟著改變？

謝雅萍的主要研究題目之一就是合成新穎的二維材料，這是奈米科技的領域。奈米是什麼？奈米（nanometer）是長度單位，即 10^-9 公尺，一根頭髮的直徑長度約為 1 奈米的十萬倍。奈米尺度之下，很多物質的特性會隨之改變，最常見的例子是「蓮花效應」，因為蓮花葉上具有奈米等級的表面結構，為蓮葉賦予了疏水與自我清潔的特性，髒污與水珠都不易附著在蓮葉上。

奈米材料（nanomaterial）是指三維尺寸的材料，至少有一個維度的尺寸小於 100 奈米。只縮小一維，就是平面的二維材料（2D），例如石墨烯；縮小兩個維度，就是奈米線（1D）；三維都縮小，就是零維的奈米顆粒（0D）。

奈米科技（nanotechnology）的概念最早可追溯到 1959 年美國物理學家理查費曼（Richard Feynman）在演講中提出的願景「為什麼我們不能把大英百科全書全部寫在一根針頭上呢？」。1974 年日本科學家谷口紀男則是首度創造「奈米科技」這個詞的人，他認為奈米科技包括原子與分子層次的分離、固定與變形。

過去有不少科學家嘗試奈米材料的研發，但受限於製造技術不成熟，而無法順利製作出精細製程的奈米材料。1981 年，在掃描隧道顯微鏡（Scanning Tunneling Microscope, STM）發明之後，不僅有助於材料的微觀分析，操縱單個原子和分子也成為可能，奈米科技也逐漸實現。

無處不在的奈米科技？

我們生活周遭的奈米科技俯拾即是，從大賣場商品到半導體產業的電子元件都有。謝雅萍舉例：防曬霜之所以是白色，是因為裡面有二氧化鈦的奈米顆粒；許多塗料與噴漆亦會以奈米添加物，來增進耐蝕、耐磨、抗菌與除汙的特性，例如汽車鍍膜或奈米光觸媒；羽球拍或牙醫補牙會使用奈米樹脂，讓球拍和補牙結構更堅固。

至於半導體產業，奈米科技更是關鍵。透過縮小元件尺寸以及調整奈米元件的幾何形狀，以便於在單一晶片上乘載更多電晶體。「當今的電晶體大小皆是奈米等級，製作電子元件就等同在處理奈米科技的問題」，謝雅萍說道。

實驗中的難題，反而促成驚奇發現？

鐵電性是什麼？二維奈米薄冰有哪些可能的應用方式？

對謝雅萍來說，發現二維的奈米薄冰是個意外的驚喜。最初謝雅萍團隊其實是要製作以石墨烯為電極的開關，畢竟石墨烯是實驗室的主要研究項目，理論上當兩層石墨烯很靠近時，分別給予兩端電壓會是導通的「ON」狀態，沒電時就是斷開的「OFF」狀態。

然而，實驗過程中團隊卻發現當電壓為零時，石墨烯開關仍會導通，甚至要給予負電壓時才會成為 OFF 狀態。這個奇特的現象讓研究團隊苦惱許久，嘗試思考了各種可能性，但都無法完善的說明此現象。

「原本以為實現石墨烯開關應該是一件能夠很快完成的題目，沒想到過程中卻出現了這個意料之外的難題，因此這個研究比預期多花了一兩年」，謝雅萍無奈地笑道。

靈感總是突如其來，某次謝雅萍在與朋友討論研究時，突然想到一個可能的方向：「一直以來都有人猜測水是否為鐵電材料，但都沒有真正證實。臺灣氣候潮濕，開關關不緊會不會就是水的影響？」

設計實驗跑下去之後，謝雅萍團隊終於擺脫了一直以來的疑雲。原來，兩層石墨烯結構中，真的有水分子的存在！「一般水分子用手去捏，還是會維持液體的狀態。但是我們發現，當水被兩層石墨烯擠壓到剩下原子厚度時，水分子就會變成具有鐵電特性的二維薄冰！」，謝雅萍開心地說道。

換句話說，當極限擠壓之下，水會結成冰，而這層超薄的平面奈米薄冰會轉變成鐵電材料，而且可以在室溫下穩定存在！

鐵電材料乍聽之下很抽象，謝雅萍表示：「相較於會吸磁鐵的鐵磁材料，大多數人對鐵電材料比較不熟悉，其實概念十分相似」。她說，鐵磁材料經過外加磁場的「磁化」之後，即使不加磁場仍可維持原本的磁性。相對地，鐵電材料經過外加電場的「極化」之後，即使不加電場仍可維持原本的電荷極化方向。

謝雅萍團隊發現的二維冰具有鐵電性，這意味著水分子的正負極在外加電場之下會整齊排列，形成一個永久的電偶極，並且在電場消失後保持不變。

接著，謝雅萍發現，二維冰的鐵電性只存在於單層原子，增加多層原子之後，鐵電性會消失，變成普通的冰，這是因為多層原子的交互作用會打亂原本的極化排列。因此研究團隊發現的二維冰，是非常特殊的固態水，不是手搖飲加的冰塊那麼簡單。

因為石墨烯的擠壓和固定，二維冰可以在室溫下穩定存在，不會蒸發。謝雅萍團隊實驗發現，要升溫到攝氏 80 度，被夾住的二維冰才會變成水。如此大範圍的操作溫度，這讓謝雅萍開始思考將二維冰作為鐵電材料使用的可能性。

於是，謝雅萍團隊嘗試開發新型的電子元件，他們將二維冰與石墨烯整合成機械式的奈米開關。由於二維冰具有鐵電特性，在施加不同外加電壓之後，元件可以維持上次操作的電阻值，並保留至下次操作，有這種特性的元件稱為「憶阻器」（memristor）。

憶阻器這個詞是由記憶體（memory）與電阻（resistor）組合而成，字面上的解釋便是：具備記憶先前電阻值的能力。

謝雅萍表示：「我們可以藉由不同的外加大電壓寫入電阻值，再以微小電壓讀取之前的電阻值，允許快速存取」。而單獨一個二維冰奈米開關可以記住 4 個位元的資料，具備未來記憶體的發展潛能。

此外，二維冰奈米開關也是很好的開關裝置，團隊驗證導通電流和截止電流的比值可以達到 100 萬，開路和斷路的功能極佳，並且允許雙向操作。而開關的功能經過 1 萬次循環還不會衰減，相當穩定。

謝雅萍團隊是全世界第一個證實二維薄冰鐵電性的團隊，並實現第一個以石墨烯為架構的二維冰機械式憶阻器。她的團隊將往新穎二維材料的方向繼續邁進，目前實驗室有和台積電（TSMC）合作，希望透過產學合作，將更多奈米技術的應用落地實現。

與二維材料實驗的相遇？

謝雅萍目前除了是中研院原分所的副研究員，同時也是國立臺灣大學 MY Lab 實驗室的共同主持人，她和人生伴侶 Mario Hofmann 教授共同指導的 MY Lab 發揮了 1+1>2 的效果，創意與想法的激盪和交流，是產生傑出研究的關鍵。

回到碩博士時期，謝雅萍都在臺大物理所，鑽研材料的光電性質與新穎光電元件的機制。她回憶：「當時我們都要向化學系要材料，他們給什麼我們就得用什麼，但難以了解整個材料製造的細節。」後來她體認到，擁有製造材料的調控能力才能真正突破元件設計上的侷限。

謝雅萍在博士班時申請到了千里馬計畫，讓臺灣博士生獲得國科會補助前往國外頂尖研究機構，進行為期約半年至一年的研究。「我認為這個計畫非常好，也可以幫助學生建立重要人脈！」在指導教授引薦下，謝雅萍因緣際會進入美國麻省理工學院（MIT）的二維材料實驗室，自此與二維材料結下不解之緣，她認為：「好材料與好元件是相輔相成的，前瞻材料更是如此。」

「我到了 MIT 之後，深刻體悟到他們做研究的態度與臺灣學生的不同。臺灣學生像是把研究當作一份工作，然而我在 MIT 時就感受到他們學生對於自身研究的熱忱。討論風氣也非常盛行，學生之間會互相分享自己的研究內容，互相幫忙思考、激盪出新想法」，謝雅萍分享自己在 MIT 時期的觀察。

當年二維材料還在萌芽階段，她所在的 MIT 實驗室已是此領域的佼佼者，她也因此立下了目標：「希望未來我有能力時，能夠自己掌控自己的材料做出好元件！」如今，謝雅萍正走在自己目標的道路上，過去認識的朋友也都是各頂尖大學的二維材料實驗室主持人，直到現在都還會互相幫忙。

從物理到二維材料，身處這些男性為主的學術環境，謝雅萍顯得自在，而且積極參與討論和交流。「我發現女科學人會把自己變得較中性，讓自己融入整個以男性居多的環境中，才不會在團體中有突兀的感覺」，她分享道。

謝雅萍的實驗室 MY Lab，是與臺大物理系 Mario Hofmann 教授共同主持的奈米科技實驗室，他們除了是工作上的夥伴，更是人生中的最佳拍檔！當初兩人就是在美國麻省理工大學 MIT 相識，再一起回到臺灣。

讓「研之有物」團隊好奇的是：這種共同主持的模式與一般實驗室相比，是否有特別之處？

「從多個面向而論，我認為都是 1+1>2 的」，謝雅萍說道，「實驗室會有兩倍的資源、儀器、計畫與兩倍的人脈。遇到一個題目，兩個人思考時會從不同的觀點切入。即便是夫妻，我們在研究上看的面向也都不一樣，因此可以激盪出許多有趣的想法」。

她補充，不僅對實驗室本身而言，對學生也有很大的好處，「因為學生的研究必須同時說服我們兩個人，代表學生的研究成果會非常扎實，也可以為學生帶來信心。」重要的是，「學生也會得到兩倍的照顧與關愛，我覺得我們的學生是蠻幸福的」，謝雅萍笑笑地說。

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「那是個 20 多歲的大學生，來到急診的時候已經有嚴重的細菌感染。」成大醫院內科部血液科李欣學醫師表示，「抽血檢查發現患者的白血球、紅血球、血小板數量都嚴重偏低，後續確定診斷為嚴重再生不良性貧血。」

經過詢問，患者在就醫前已經一段時間容易頭暈，也沒特別在意，只有自行吃了一些號稱可以補血的東西，直到發生嚴重感染才就醫，狀況相當危急。李欣學醫師說，貧血的原因很多，在發現血球數量低下時，一定要至血液科就診，找出病因，並接受正確的治療。

再生不良性貧血（aplastic anemia）和一般貧血不同。再生不良性貧血是因為骨髓失去造血功能，導致紅血球、白血球、血小板數量都明顯偏低。李欣學醫師說，做骨髓檢查便會發現骨髓都空空的，原本應該存在的造血細胞已不見蹤影。

我們的血球具有不同的功能，當血球數量太少時，便會造成各種問題。缺少紅血球，患者可能出現頭暈、臉色蒼白、呼吸急促、容易疲倦等症狀；缺少白血球，患者便容易遭到感染；缺少血小板，患者的皮膚常會出現瘀青、出血點，也會有流血不止的狀況。各種血球的數量越少，相關症狀會越嚴重，甚至危及性命！

再生不良性貧血是一種罕見的血液疾病，有兩個好發的年齡層，分別是 10 至 25 歲的族群，或是 50、60 歲以上的中老年人。李欣學醫師說，再生不良性貧血可能與病毒感染、基因遺傳、免疫失調、輻射曝露、有毒化學物質有關，但是絕大多數的病患都很難找到明確的因果關係。

在台灣每年大概會出現一百多個再生不良性貧血案例，民眾對此也較不熟悉，所以容易延誤就醫。李欣學醫師說，患者來到醫院時可能已經有嚴重感染，狀況比較危急。

臨床上有許多狀況都會導致血球數量低下，民眾如果在抽血時發現血球數量異常，建議找專業的血液科醫師仔細檢查評估，以找出血球低下的原因。李欣學醫師說，「千萬不要自行服用號稱可以補血的食品或藥物，以免延誤病情！」

嚴重再生不良性貧血必須積極治療

李欣學醫師說，再生不良性貧血在診斷時，醫師會根據患者血球低下的程度還有骨髓裡面的細胞量，來區分嚴重程度並決定其治療，根據國際上的共識，針對無症狀的輕度再生不良性貧血患者，有些僅需持續追蹤觀察，或進行輸血等支持性治療。

但嚴重再生不良性貧血的患者，因為他們的白血球數量若低於 500／ul（正常值 4000 至 10000／ul），發生感染的機會相當高，血小板數量若低於 2 萬／ul（正常值 15 萬至 45 萬／ul），也會增加出血的風險，嚴重的更有可能危及性命，因此，一定要盡速積極介入治療。

在治療嚴重或非常嚴重再生不良性貧血時會考慮幾個部分。李欣學醫師說，首先要評估患者是否適合做造血幹細胞移植，假使患者較年輕且在兄弟姐妹中有適合的捐贈者，應該要儘快去做造血幹細胞移植。一般認為，造血幹細胞移植對 40 歲以下的患者來說是首選。

假使是年紀較大的患者，或是尚未找到合適的捐贈者時，則應考慮使用免疫抑制療法，利用抗胸腺細胞免疫球蛋白搭配免疫抑制劑來抑制不正常的免疫反應，可以幫助正常的造血幹細胞長回來，血球數量便能夠逐漸恢復。近年來在再生不良性貧血的一個重要進展，則是發現促血小板生成藥物，不論是單獨使用或搭配免疫抑制療法，都可以有助造血幹細胞和血球數量的恢復，對患者很有幫助。

再生不良性貧血患者在接受治療後，可能還需要經過一段時間血球數量才能逐漸回升，所以在日常生活中仍需要小心照護。李欣學醫師說，白血球低下時容易受到感染，請戴口罩、多洗手、避免出入公共場合、避免生食等。

血小板低下時容易流血不止，請避免劇烈運動、使用軟毛牙刷避免牙齦出血、飲食方面要攝取充足纖維避免便秘。請務必依照指示服藥並按時血液科門診追蹤！

筆記重點記起來

1. 再生不良性貧血是因為骨髓被自己的免疫系統攻擊而失去造血功能，導致紅血球、白血球、血小板數量都明顯偏低。
2. 再生不良性貧血患者容易出現流血不止、嚴重感染的狀況，危及性命。
3. 嚴重或非常嚴重再生不良性貧血患者需要積極接受治療，治療方式包括支持性療法、造血幹細胞移植、免疫抑制療法、促進血小板生成藥物等，可以有效恢復血球數目。
4. 再生不良性貧血患者在接受治療後，需要經過一段時間血球數量才能逐漸回升，請務必按時回診，小心照護。

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「醫師，我最近體力變很差，食慾也不好，只要吃一點東西就覺得很飽。」60 多歲的王先生抱怨。

「還有其他不舒服嗎？」

「骨頭都會痛，不曉得是不是因為年紀大了。」王先生捶了捶大腿。

經醫師檢查後發現，王先生的脾臟腫大，有嚴重貧血，且白血球、血小板數量異常。透過骨髓切片，確定診斷為骨髓纖維化。

骨髓纖維化（myelofibrosis）是種血液惡性疾病，病友骨髓中的纖維組織異常增生，佔據原本容納正常造血細胞的空間，破壞造血功能。高雄醫學大學附設中和紀念醫院血液腫瘤內科高育青醫師指出，骨髓纖維化好發在中老年人，大多是 60 歲以上，若合併有先天基因異常，骨髓纖維化的發生機率又會增加。

骨髓纖維化的症狀沒有特異性，常會被病友忽略或誤認為老化的現象。高育青醫師說，常見症狀包括虛弱、疲憊、發燒、盜汗、搔癢、容易喘、骨頭疼痛、體重減輕、活動力變差、無法集中精神等。此外，骨髓纖維化會導致髓外造血進而使肝臟、脾臟腫大，病友也因此感到腹脹、食慾變差、吃東西容易飽。

如果輕忽症狀，沒有及早介入治療，可能導致一些嚴重併發症例如貧血持續惡化可能造成心臟衰竭、血小板異常可能導致出血或增加血栓的風險。另外，部分病友可能進展為急性白血病，危及性命。

骨髓纖維化診斷治療重點提醒

透過全血球檢查，能夠及早發現是否有貧血或血球異常的狀況。此時若腹部超音波檢查，發現脾臟腫大，應至血液科進一步釐清是否罹患骨髓纖維化。

高育青醫師說，除了詢問病史、進行理學檢查外，確定診斷的部分主要靠骨髓切片，可以從髂骨抽出少量骨髓作抹片檢查。另外，基因檢測也能夠輔助診斷骨髓纖維化。

臨床上會依據病友的風險等級來給予適當的治療，如果是低風險的病人，基本上採取支持性療法，利用輸血或是紅血球增生劑、白血球增生劑等藥物治療，幫助緩解症狀，改善生活品質，這些治療亦有助於降低併發症發生的機會，例如出血、血栓、心臟衰竭等，並建議病友應持續回診追蹤。

如果是中高風險的病人，有較高的機會進展為急性白血病，醫師會綜合評估選擇合適的治療方案。雖然骨髓移植有機會治癒骨髓纖維化，但也有相關風險。高育青醫師說，醫師會綜合考量病友的年紀、共病、體力狀況，並與病友詳細討論，若能找到合適的捐贈者，才會考慮安排進行骨髓移植。

但大多數病友不宜進行骨髓移植，此時則有機會使用口服標靶藥物，除了症狀緩解外，亦助於改善脾臟腫大的狀況。高育青醫師提到，上述王先生再經過口服藥物治療後，症狀明顯改善，生活品質大幅提升，目前持續定期回診治療，狀況相當穩定。

針對骨髓纖維化症狀嚴重度，可使用 MPN-10 量表來自我評估，病友可以就各項症狀給一個分數，每個項目都是 0 至 10 分，0 分代表沒有症狀，10 分代表最糟的狀況，將各項目之分數加總得到 MPN-10 的總分。高育青醫師提醒，定期填寫 MPN 10 症狀評估表能夠幫助醫師了解治療成效，並能適時調整藥物。

貼心小提醒

骨髓纖維化常見症狀包括虛弱、疲憊、發燒、盜汗、搔癢、腹脹、容易喘、骨頭疼痛、體重減輕、活動力變差、無法集中精神、食慾變差、吃東西容易飽等。若有相關症狀，請盡快至血液科就診。

骨髓纖維化病友一定要定期回診！高育青醫師提醒，定期回診能夠預防一些血球低下導致的併發症發生，也可以減少感染事件。接受口服藥物治療有助於改善生活品質，也能降低進展為急性白血病的風險。即使症狀不明顯，也要持續追蹤治療，不能輕忽喔！

• 本衛教資訊由台灣諾華提供（TW2307115490）

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