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我與榮陽團隊人類基因組的千萬鹼基定序計劃

人類基因組定序計劃的討論肇始於1980年代中葉。1986年我到美國冷泉港參加「智人分子生物學」研討會第一次聽到對這個計劃正、反兩方激烈的爭辯。DNA定序本身是個極度耗費資源的實驗,定序的重點像2002年諾貝爾生理醫學獎得主Sydney Brenner就認為應該先從cDNA下手,因為cDNA的鹼基序列代表基因組中決定蛋白質胺基酸序列的資訊;但也有人不以為然,認為還是應該直接以人類基因組DNA為對象,因為cDNA序列大約只佔了人類基因組所有資訊的3%,無法代表完整的人類基因組。像Charles Cantor還表示這個工作應該由物理學家來主導,因為他們比較善長組織和管理超大型的科學研究計劃。另外由於DNA定序是件冗長單調的工作,不需要什麼創意,也有人主張不該交給研究生去作。其他像如何發展高速自動化的技技術,如何尋求國際合作以爭取經費等等議題,都是討論的重點。

使我印象最深刻的是發現DNA雙螺旋結構的James Watson公然表示日本因為當時對美國有大量出超,因此必須出錢出力,否則以後禁止日本科學家使用人類基因組定序計劃的成果。有了這次會議的接觸,使我開始關心人類基因組定序計劃的後續發展。1990年,美國及英國共同主導的人類基因組定序計劃終於正式啓動。我也開始留心台灣究竟該如何準備參與人類基因組研究。

由於臺北榮民總醫院慶齡基金會每年都會固定提撥經費,支持榮總與陽明大學從事肝癌研究的實驗室進行專題研究。我和張仲明、胡承波、鄒安平、戚謹文、邱仁輝、雷永耀討論是否可以將慶齡基金會提供的有限資源集中使用,嘗試建立一些基因組研究的基本設施,累積一些經驗以作為未來台灣發展基因組研究的基礎。大家都同意將全部經費由陽明大學蔡世峰領軍,購置了台灣第一部高速菌種自動挑選機。共同以肝癌細胞中蛋白激酶的整體表現作為目標,探討肝癌中特定的蛋白激酶。榮陽團隊第一個基因組研究的結果發表在Genomics ( Genomics 50:331-340; 1998 )。這篇論文被成功大學蘇益仁教授譽為台灣第一個團隊合作的典範。當時蘇教授告訴我,這樣的合作也只有榮陽團隊才有可能。

有了初步的研究進展與經驗之後,在國家衛生研究院的支持下,我和蔡世峰教授到美國參訪了在DNA自動定序儀器製造公司(Apply Biosystem Inc.) 任職的陳奕雄教授和在多倫多大學從事EST(expression sequence tag)定序的劉宗正教授,實地瞭解大規模DNA定序的過程與所需軟硬體設施的配合,並徵求他們協助國內發展基因組定序技術的意願。當時陳、劉兩位教授都表現了高度的熱情,同意無條件提供人員訓練與技術轉移。隨後在國衛院之支持下,榮陽團隊就開始進行小規模肝癌細胞的EST定序計畫作為大規模定序工作的暖身。此時國際人類基因組定序計劃聯盟已正式大規模展開,計劃在2003年完成人類基因組定序的工作。

人類基因組定序是人類歷史上第一次大規模進行有關生命科學的國際合作,而其成果對未來生物醫學有極為深遠的影響。榮總蕭廣仁教授認為面對這個人類歷史記錄的締造時刻,台灣不應該缺席。抱持著這樣的使命感,榮陽團隊決定和台大陳培哲教授合作,以陳培哲教授過去研究所發現四號染色體中一小段在人類肝癌組織中經常發生缺失的段落作為目標,希望限期內完成一千萬個鹼基的定序,作為台灣對解讀人類基因組序列的貢獻。

這個計畫得到榮總教研部何橈通主任及張茂松院長的全力支持,先由榮總提供三千萬經費購買DNA定序儀器,另外三千萬經費購買DNA定序試劑,由蔡世峰教授負責技術引進,實驗執行。楊永正領軍的生物資訊小組負責資料的編排整理。蕭廣仁教授負責整個團隊工作的整合與人員培訓。在何橈通主任克服萬難的後勤支援下,榮陽團隊的千萬鹼基計畫得以順利展開。隨後國科會也提供了四千萬經費支持。這個計劃以近一億的經費完成了超過一千萬高品質(錯誤率在萬分之一以下)的鹼基定序,相較於當時國外每個鹼基定序的成本超過美金一元,而錯誤率只能維持在千分之一以下,榮陽團隊的工作效率是值得驕傲的!

在定序工作的最高峯,四部DNA定序儀每天三班,24小時無休的進行定序工作。光是研究助理加上研究生、工讀生的人數就超過四十人。全部定序工作在2001年國際人類基因組定序計劃的總召集人F. Collins寫信給蔡世峰教授,希望榮陽團隊同意將所定序的千萬鹼基序列納入國際團隊即將發表的人類基因組圖譜論文中劃下句點。人類基因組定序初探的論文發表於2001年2月15日出版的「Nature」雜誌。由蔡世峰教授代表榮陽團隊在個歷史記錄中提出了我們的貢獻,並讓台灣在這個歷史時刻上沒有缺席!

本文原發表於周成功專欄[2011-10-28]

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關於作者

周成功 現任長庚大學生命科學系專任教授 研究專長:訊息傳導、腫瘤生物學