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唐獎生醫獎得主本庶佑:不要相信教科書、別只是為了上期刊做簡單而熱門的題目

動眼神經
・2015/07/23 ・1972字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 551 ・八年級

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紀錄/何姍蓉

學術研究之路是漫長而辛苦的,然而,若能堅持信念、心存好奇地去挑戰遇到的問題,研究成果所能造福的人可能遠遠超乎自己想像。

本次【PanSci Talk x 天下雜誌:堅持】邀請到被譽為是「最接近諾貝爾獎的日本人之一」的日本京都大學客座教授本庶佑(Tasuku Honjo)博士,來與我們談談他研究主要的成果「癌症免疫療法」、對青年學子的人生建議、以及他個人人生哲學。

癌症免疫療法:狂踩油門之前先把煞車拆掉

癌症,一個令人聞之色變的名詞。平均每十萬人約有100至150人罹癌,而全球每年的癌症死亡人數更是高達四、五百萬人。隨著醫療與科技的進步,曾經被喻為不治之症的癌症,是否能有扭轉局面的可能性?

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過去我們最常見的癌症治療原理為先辨識出癌細胞,再去攻擊它,然而幾十年來的成效並非特別好。本庶佑博士於是從癌症免疫學的角度切入,以刺激免疫的活性來治療癌症。

一九九二年,本庶佑的研究團隊在研究細胞自殺的相關蛋白時,無意間在T細胞上發現了PD-1分子。但在當時,他們對PD-1的功能並不清楚。為了要了解PD-1的功能,研究團隊花了一年的時間將小鼠的PD-1基因剔除,並觀察其結果。

但三個月過去了,卻什麼都沒發生。「如果什麼都沒發生,表示這個基因並不重要。但是從其他相關研究,我們認為這個基因一定很重要,」而當時由於其研究生的研究需要,犧牲了一些小鼠來發表,幸好,還是留了一些小鼠繼續觀察。

六個月後,小鼠死了,解剖發現有這些小鼠在關節、心臟、腎臟、胰臟、心肌等方面都有問題——缺乏PD-1會造成小鼠的自體免疫疾病,出現免疫反應過強,進而攻擊自己細胞的情況。原來PD-1就像是一個免疫系統的剎車器!

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由於免疫系統不只要攻擊敵人還要保護我們自己,因此在刺激免疫活性以治療癌症時,若能把功能如控制車子在馬路上行進速度的煞車器(抑制免疫系統過度反應)的PD-1拿掉,便能讓T細胞可以更活化,進而殺死癌細胞。

於是本庶佑博士一步步帶領他的研究團隊,從PD-1抗體的動物實驗開始,再與藥廠合作於美國及日本進行新藥的人體試驗。二○一四年,由PD-1抗體所研發出來的抗癌藥物在日本獲准上市,不久後也獲得美國食品藥物管理局(FDA)通過上市。

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癌症免疫療法的優點包括:副作用較小、對多種癌症有效(免疫系統能辨識出所有不屬於我們身體的細胞,特別是那些不斷改變的)、具延遲性、且可與其他療法共用。

不過未來仍需許多研究來找到最適合使用此療法的時機、人、病灶,而雖然共用可降低化療、放療的劑量、副作用相對較小(然而臨床試驗也有人中斷、過世),但是這種治療仍需要專家非常小心地追蹤,不建議在小型醫院施用。

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從意外發現PD-1,一路走到藥物上市,需要的除了研究的本事以外,堅定的信心亦不可或缺。本庶佑博士表示:「在生命的科學中,你永遠不知道哪一顆種子會發芽,需要長時間的耐心來支持、澆灌。」

不要相信教科書

本庶佑博士說當科學家最重要的是好奇心,如此才能找到可以研究的點。他提醒在場的學生:「不要相信教科書。當你仔細去閱讀教科書時,會發現有些地方其實並不合理,你必須心存懷疑,並自己去思考為什麼。」

做研究的人需要有勇氣去挑戰這些問題,很多大問題需要時間去解決。然而,為了快速發表,近來很多人選擇簡單的問題去解決;而某些問題也成為很熱門的研究主題,發表那些題目便容易登上CNS(Cell、Nature、Science)。

「我的研究一個都沒有上。」本庶佑博士笑著說:「不熱門的題目通常很深,也需要更多的時間。」

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別讓「錢」阻止你追尋科學夢

主持人當場詢問了與談的學生未來是否願意做學者,然而兩位與談學生皆提到雖然對研究充滿熱情,但研究經費卻是一大問題。

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本庶佑提到,過去他們不管做什麼都窮所以不擔心沒錢,但現在有機會賺錢、變有錢,我們才會開始擔心某些工作不賺錢。

學術研究的確是一門很花錢的產業,很多研究十分耗時,卻不知道未來會如何。現在許多人偏好做創新、可快速應用的研究,於是許多費時費力的醫學研究並不是很熱門。然而基礎研究卻是一切的根基,且生物醫學需要非常多的失敗、非常多的賭博,我們必須接受,因為這是科學的本質。然而,許多影響研究經費的分配的政治人物與廠商無法接受。

現今的趨勢希望連結學術與產業,讓研究成果能實際用於促進人類福祉。本庶佑認為,轉譯學術到產業,賺錢的不應該只是產業,而應回饋到學術。他選擇為藥物申請專利,是希望專利資金能回流到大學、學術,培育新一代的年輕科學家,讓他們有好的環境以及資源接續在科學的夢土中,為未來社會的進步耕耘。

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曾經的泛科實習生S編,現在的動眼神經。 大叔魂少女心,說走就走的效率姐。喜歡接觸新事物,有一點資訊焦慮症;喜歡把想法化為文字,相信文字的力量能夠讓世界變得更美好。

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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皮膚出現點狀出血、大片瘀斑!——免疫性血小板減少症警訊與治療
careonline_96
・2023/09/20 ・2357字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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「醫師,我的瘀青又跑出來了。」60 多歲的陳女士一邊說一邊拉起袖子秀出手臂上的瘀斑。

她是免疫性血小板減少症患者,已經有十幾年的病史,因為病情的關係長期需要使用低劑量類固醇,雖持續回診監控,但血小板偶爾還是會降到很低的狀況,讓她有點擔心。

臺北榮民總醫院內科部輸血醫學科陳玟均醫師指出,免疫性血小板減少症 ITP(Immune thrombocytopenia)是一種自體免疫疾病,患者的免疫系統產生自體抗體攻擊自己的血小板,使血小板數量減少。正常的血小板數量約 15~40 萬/μL,而患者的血小板數量可能只有數萬/μL,甚至只有數千/μL,因此會增加自發性出血的風險。免疫性血小板減少症 ITP 的發生率約十萬分之五,較常發生在 15 歲以下、60 歲以上,或自體免疫疾病患者[1]

當患者血小板降低時,皮膚容易出現出血點,或是一片一片的瘀青,因此可能需要調高類固醇的劑量,然而在使用較高劑量的類固醇後,患者常感到生活品質變差。陳玟均醫師說,類固醇、免疫抑制劑還有血小板生成藥物都是治療的選項,患者可以檢視自己的狀況或對於生活品質的期待,與醫師溝通適合自己的治療。

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血小板是非常重要的血球,能夠促使血液凝固,發揮止血的功能。陳玟均醫師說,當血小板數量過少時,就容易出現出血的狀況。免疫性血小板減少症患者的皮膚可能有點狀出血,或是大片瘀斑,所以被稱為「紫斑症」。患者的黏膜也容易出血,例如流鼻血、牙齦出血、口腔出血等,甚至會有血便、血尿的狀況。女性患者可能有月經流血不止的問題。

如果出血發生在較關鍵的部位,例如顱內出血、腹腔出血、消化道出血,可能造成嚴重併發症,危及性命。

目前免疫性血小板減少症是以類固醇作為第一線治療,透過抑制免疫系統來減少血小板的破壞。陳玟均醫師說,類固醇治療的效果快、費用低,但是因為在長期使用類固醇後,可能出現多種副作用,例如月亮臉、水牛肩、中樞性肥胖、血糖升高、血壓升高、骨質疏鬆、容易感染等,所以目前的治療指引是希望病人不要使用類固醇超過 6 週。

陳玟均醫師說,「目前的治療準則是先給予類固醇,若發生嚴重出血時或是懷孕婦女、小孩則是可以使用免疫球蛋白做為第一線的治療,如果效果不佳或在 6 週內還沒有辦法拿掉類固醇,可能會開始使用其他免疫抑制劑、單株抗體、血小板生成藥物等治療。」其中類固醇、免疫抑制劑能夠減少血小板破壞,而血小板生成藥物則能夠促進血小板生成,幫助提升血液中血小板的數量,包含需回醫院施打的皮下注射針劑以及口服藥物。

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在與陳女士討論後,為患者申請血小板生成藥物,讓血小板數量回升,並且減低免疫抑制藥物的使用。後續患者也順利停掉類固醇,減少病人擔心的感染、骨質疏鬆等風險。

陳玟均醫師補充,「如果血小板減少超過 12 個月,會考慮脾臟切除手術,以減少血小板的破壞。但是脾臟是個與免疫功能有關的器官,切除脾臟後可能會影響免疫力,容易遭到某些病原的感染,因此近幾年來,由於藥物的進步,已經較少人接受如此侵入性的手術治療了。」

陳玟均醫師說,以臨床上的觀察,血小板生成藥物的副作用相較於類固醇,較可以被病人接受,因此患者的服藥順從性普遍比較好,部分患者可能有肌肉痠痛、腸胃不適的狀況,也需要定期監測肝功能。

免疫性血小板減少症的治療目標是讓血小板數量至少維持在 5 萬/μL以上,患者於日常生活中比較不需要擔心流血不止的狀況,但也需要考量治療後血小板過高亦會有血栓產生的風險。陳玟均醫師說,在追蹤治療的過程中,醫師都會依照患者的狀況,適時調整藥物。

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筆記重點記起來

  1. 免疫性血小板減少症 ITP 是自體免疫疾病,會導致血小板數量過少。
  2. 症狀:患者的皮膚可能出現出血點或瘀斑,牙齦、口腔、鼻腔可能有流血不止的狀況,也可能出現血便、血尿、月經異常出血。請務必盡快至血液科檢查,以免造成嚴重併發症。
  3. 治療:免疫性血小板減少症會使用類固醇治療,一般建議不要使用超過 6 週。醫師會視病況搭配免疫抑制劑、血小板生成藥物等藥物,類固醇、免疫抑制劑能夠減少血小板破壞,血小板生成藥物能夠促進血小板生成。
  4. 血小板生成藥物:分為針劑與口服兩種,長期使用的副作用對病患來說相對比較能接受,有助改善患者的服藥順從性,提升生活品質。
  5. 提醒:在血小板數量較少時,患者要避免劇烈運動,減少碰撞出血的機會!
  • 本衛教訊息由台灣諾華協助提供 TW2309056147

參考資料

  1. Hung GY, Lee CY, Yen HJ, Lin LY, Horng JL. Incidence of immune thrombocytopenia in Taiwan: a nationwide population-based study. Transfusion. 2018 Nov;58(11):2712-2719. doi: 10.1111/trf.14915. Epub 2018 Oct 12. PMID: 30311951.
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對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5575字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

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然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

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2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

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干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

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不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

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還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

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一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

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第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

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