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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多，病友們也存在一些錯誤的迷思，我們需要了解，臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行，參加臨床試驗的對照組，也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過，現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友，病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃，即使是晚期肺癌，只要隨時掌握疾病的狀況，找到合適的治療方式，便能穩定控制，與癌共存！

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士，手術後確定是肺癌第三期，後續接受輔助性的化學治療，在追蹤一段時間後復發，由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物，僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說，病友面對治療仍相當樂觀，治療一至兩年後，幸運地找到適合的臨床試驗，便開始使用標靶藥物，其中有兩到三年的時間，只需單純使用標靶藥物即可控制病情，病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論，於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說，最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式，讓病友可以延長生命，甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言，最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療，或是化學治療，若是健保有給付，我們會選擇用健保的方式進行第一線治療；若是對病友最有利的治療方式健保未給付，我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗，可以從兩個方面評估，廖唯昱醫師說，若是新發現的基因突變與新研發的藥物，病友可以先觀察第一期臨床試驗中，新藥物可以達到的治療效果，以及可能出現的副作用，等到狀況較成熟後再加入；假如已通過第一期、第二期臨床試驗，並且清楚知道新藥物的成效，即可考慮加入第三期，無論抽到實驗組或對照組，其實對整個治療都有一定的幫助。

此外，對於一些罕見基因型的肺癌，由於治療武器較有限，病友常期望可以加入臨床試驗，廖唯昱醫師說，在加入臨床試驗前，需要先確定肺癌的驅動基因突變，再去尋找適合的臨床試驗。然而，臨床試驗通常會設定一些條件，如藥物可能有已知的副作用，在臨床試驗開始前，便會需要作詳細檢查，確認病友的所有狀況符合條件後，才有機會加入。

近年來，肺癌治療有大幅進展，標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說，即使是晚期肺癌，只要隨時掌握疾病的狀況，找到合適的治療方式，便能穩定控制病情，而且在接受治療的同時，病友可以回復正常的生活，甚至恢復工作，也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》，不論世界如何紛亂，你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌，剛開始是肋骨痛，那時剛巧有人推壞我的門，花了些時間把門拆下來再裝回去，第二天睡醒，肋骨開始痛，一直誤以為是修門太費力導致疼痛，就近在診所拿止痛藥，吃了七個月，也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業，累積非常多客戶，都是靠著口碑、耳傳而來，客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體，台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友，要我去他的門診掛號，我一直推拖，隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議，過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態，也不太吃東西，一天大概吃一餐，工作與生活都失序。

加入臨床試驗，接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年，目前病況獲得穩定控制。我很幸運，藥物耐受力不錯，除了體重掉 10 公斤，沒有出現副作用，就是容易累，以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子；現在工作兩個半小時就需要休息，等體力恢復後才能繼續，以前閒不下來，生病後把休息排到行程表中，做個慢下來的人。

我過去是海陸步兵，曾經四個月背 30 公斤裝備行軍，磨了三年，十年沒有感冒過，因為有練過，體力一直很好，從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天，分享生活及心裡的感受，一個朋友後來也罹肺癌，他把我當模範，看到我不會埋怨也不會負面思考，讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘，我會帶著狗兒子到公園玩，一拿出牽繩，狗狗就興奮得狂跳，台灣土狗體力好、運動量大，常常拉著我跑，增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要，起床和睡前我會練啞鈴，各 20 分鐘，讓我維持好手力，現在還有 700 隻錶等著我，很多客戶勸我不要再收錶了，其實，「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感，反而能好好過生活。

生命自會找到出路！提醒學弟妹，接受已發生的事實，調整生活節奏，緩下腳步了解身體的需要，也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它，把生活重心放在自己喜歡的事物上，就不會被情緒左右。

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1894 年，美國物理學家邁克生（Albert Abraham Michelson）作為芝加哥大學物理系的創立者，在為學校的瑞爾森物理實驗室（Ryerson Physical Laboratory）落成典禮致詞時，表示：「雖然無法斷言說，未來的物理學不會比過去那些驚奇更令人驚嘆，但似乎大部分的重要基本原則都已經被穩固地建立了。」

以我們現在的後見之明，這段話聽起來固然錯得離譜，但在當時，從 17、18 到 19 世紀，在伽利略、牛頓、馬克士威等前輩的的貢獻之下，物理學已經達成了非凡的成就。

我們現在稱為古典的物理學，對於整個世界的描述幾乎是面面俱到了，事實上沒有人預料到 20 世紀將出現徹底顛覆世界物理學認知的重要理論，量子力學。

而這最一開始竟只是出自於一件不起眼的研究，關於物體發出的光。

萬物皆輻射

在此我們要先理解一個觀念：所有物體無時無刻不在發出電磁波輻射，包括了你、我、你正使用的螢幕，以及我們生活中的所有物品。

至於為什麼會這樣子呢？其中一個主要原因是，物體都是由原子、分子組成，所以內部充滿了帶電粒子，例如電子。這些帶電粒子隨著溫度，時時刻刻不停地擾動著，在過程中，就會以電磁波的形式放出能量。

除了上述原因之外，物體發出的電磁波輻射，還可能有其他來源，我們就暫時省略不提。無論如何，從小到大我們都學過的，熱的傳遞方式分成傳導、對流、輻射三種，其中的輻射，就是我們現在在談的，物體以電磁波形式發出的能量。

那麼，這些輻射能量有什麼樣的特徵呢？為了搞清楚這件事，我們必須先找個適當的範本來研究。

理想上最好的選擇是，這個範本必須能夠吸收所有外在環境照射在上面的光線，只會發出因自身溫度而產生的電磁輻射。這樣子的話，我們去測量它發出的電磁波，就不會受到反射的電磁波干擾，而能確保電磁波是來自它自己本身。

這樣子的理想物體，稱為黑體；畢竟，黑色物體之所以是黑的，就是因為它能夠吸收外在環境光線，且不太會反射。而在我們日常生活中，最接近理想的黑體，就是一點也不黑、還超亮的太陽！這是因為我們很大程度可以肯定，太陽發出來的光，幾乎都是源於它自身，而非反射自外在環境的光線。

或者我們把一個空腔打洞後，從洞口發出的電磁波，也會近似於黑體輻射，因為所有入射洞口的光都會進入空腔，而不被反射。煉鐵用的鼓風爐，就類似這樣子的結構。

到目前為止，一切聽起來都只是物理學上一個平凡的研究題目。奇怪的是，在對電磁學已經擁有完整瞭解的 19 世紀後半到 20 世紀初，科學家儘管已經藉由實驗得到了觀測數據，但要用以往的物理理論正確推導出黑體的電磁波輻射，卻遇到困難。正是由此開始，古典物理學出現了破口。

黑體輻射

由黑體發出的輻射，以現在理論所知，長得像這個樣子。縱軸代表黑體輻射出來的能量功率，橫軸代表黑體輻射出來的電磁波波長。

在理想狀況下，黑體輻射只跟黑體的溫度有關，而跟黑體的形狀和材質無關。

以溫度分別處在絕對溫標 3000K、4000K 和 5000K 的黑體輻射為例，我們可以看到，隨著黑體的溫度越高，輻射出來的能量功率也越大；同時，輻射功率最高的波段，也朝短波長、高頻率的方向靠近。

為了解釋這個曲線，物理學家們開始運用「當時」畢生所學來找出函數方程式，分成了兩派：

一派是 1896 年，由德國物理學家維因（Wilhelm Carl Werner Otto Fritz Franz Wien），由熱力學出發推導出的黑體輻射公式，另一派，在 1900 與 1905 年，英國物理學家瑞立（John William Strutt, 3rd Baron Rayleigh）和金斯（James Jeans），則是藉由電磁學概念，也推導出了他們的黑體輻射公式，稱為瑞立－金斯定律。

你看，若是同時擺上這兩個推導公式，會發現他們都各自對了一半？

維因近似 Wien approximation 只在高頻率的波段才精確。而瑞立－金斯定律只對低頻率波段比較精確，更預測輻射的強度會隨著電磁波頻率的提升而趨近無限大，等等，無限大？――這顯然不合理，因為現實中的黑體並不會放出無限大的能量。

顯然這兩個解釋都不夠精確。

就這樣，在 1894 年邁克生才說，物理學可能沒有更令人驚嘆的東西了，結果沒幾年，古典物理學築起的輝煌成就，被黑體輻射遮掩了部分光芒，而且沒人知道，這是怎麼一回事。

普朗克的黑體輻射公式

就在古典物理學面臨進退維谷局面的時候，那個男人出現了——德國物理學家普朗克（Max Planck）。

普朗克於 1900 年就推導出了他的黑體輻射公式，比上述瑞立和金斯最終在 1905 年提出的結果要更早，史稱普朗克定律（Planck’s law）。普朗克假想，在黑體中，存在許多帶電且不斷振盪、稱為「振子」的虛擬單元，並假設它們的能量只能是某個基本單位能量的整數倍。

這個基本單位能量寫成 E=hν，和電磁輻射的頻率 ν 成正比，比例常數 h 則稱為普朗克常數。換言之，黑體輻射出來的能量，以hν為基本單位、是一個個可數的「量」加起來的，也就是能量被「量子化」了。

根據以上假設，再加上不同能量的「振子」像是遵循熱力學中的粒子分佈，普朗克成功推導出吻合黑體輻射實驗觀測的公式。

普朗克的方程式，同時包含了維因近似和瑞立－金斯定律的優點，不管在低頻率還是高頻率的波段，都非常精確。如果我們比較在地球大氣層頂端觀測到的太陽輻射光譜，可以發現觀測數據和普朗克的公式吻合得非常好。

其實有趣的是普朗克根本不認為這是物理現象，他認為，他假設的能量量子化，只是數學上用來推導的手段，而沒有察覺他在物理上的深遠涵意。但無論如何，普朗克成功解決了黑體輻射的難題，並得到符合觀測的方程式。直到現在，我們依然使用著普朗克的方程式來描述黑體輻射。不只如此，在現實生活中，有許多的應用，都由此而來。

正因為不同溫度的物體，會發出不同特徵的電磁波，反過來想，藉由測量物體發出的電磁波，我們就能得知該物體的溫度。在疫情期間，我們可以看到某些場合會放置螢幕，上面呈現類似這樣子的畫面。

事實上，這些儀器測量的，是特定波長的紅外線。紅外線屬於不可見光，也是室溫物體所發出的電磁輻射中，功率最大的波段。只要分析我們身體發出的紅外線，就能在一定程度上判斷我們的體溫。當然，一來我們都不是完美的黑體，二來環境因素也可能產生干擾，所以還是會有些許誤差。

藉由黑體輻射的研究，我們還可以將黑體的溫度與發出的可見光顏色標準化。

在畫面中，有彩虹背景的部分，代表可見光的範圍，當黑體的溫度越高，發出的電磁輻射，在可見光部分越偏冷色系。當我們在購買燈泡的時候，會在包裝上看到色溫標示，就是由此而來。所以，如果你想要溫暖一點的光線，就要購買色溫較低，約兩、三千 K 左右的燈泡。

結語

事實上，在黑體輻射研究最蓬勃發展的 19 世紀後半，正值第二次工業革命，當時鋼鐵的鍛冶技術出現許多重大進步。

德國鐵血宰相俾斯麥曾經說，當代的重大問題要用鐵和血來解決。

就傳統而言，煉鋼要靠工匠用肉眼，從鋼鐵的顏色來判斷溫度，但若能更精確地判斷溫度，無疑會有很大幫助。

德國作為鋼鐵業發達國家，在黑體輻射的研究上，曾做出許多貢獻，這一方面固然可能是學術的求知慾使然，但另一方面，也可以說跟社會的需求與脈動是完全吻合的。
總而言之，普朗克藉由引進能量量子化的概念，成功用數學式描述了黑體輻射；這件事成為後來量子力學發展的起點。儘管普朗克本人沒有察覺能量量子化背後的深意，但有另一位勇者在數年後繼承了普朗克的想法，並做出意味深長的詮釋，那就是下一個故事的主角――愛因斯坦的事了。

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我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

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文／廖英凱

「放射線治療」是個在今日醫學界被廣泛使用的醫療技術。從最常見用於診斷用的X光、核磁共振，到利用游離輻射體外照射或是體內植入核種暴露。特別是在今日癌症的治療上，放射線治療已能有效縮小癌細胞，提升外科手術的成功率。我們可以很輕易地想像，大部分的癌症腫瘤都在身體內部，因此透過體外照射的方式，接收到最多游離輻射的往往是表面的組織，而非真正需要消滅的癌細胞。因此，如何讓能放出游離輻射的「藥物」能精確地放在體內癌細胞的附近，如何讓這些藥物能傳達適當劑量的輻射，以及確保這些藥物不會有過多的副作用，就是放射線治療當前的研究重點。

今日，核能研究所的李德偉博士及其團隊，目前正陸續成功開發出用於治療腫瘤的放射性藥物。核能研究所位於桃園龍潭，是隸屬於行政院原子能委員會，專責各項與核能、能源和輻射應用、放射治療有關的研究機構。李博士目前針對癌症中排名第二高的肝癌，開發出¹⁸⁸Re-HSAM，做為治療肝癌的藥物。¹⁸⁸Re-HSAM分由三個部分組成，分別為能放出游離輻射的「核種¹⁸⁸Re」、利用配位共價鍵與核種結合的「人類血清白蛋白微球體」(human serum albumin microsphere, HSAM)，以及能將兩者順利結合的「配方緩衝劑」。

在核種的部分，¹⁸⁸Re有一些很適當的特性能作為放射線來源。它的半衰期為17小時，因此在體內衰減的時間快。且¹⁸⁸Re能放出兩種游離輻射，分別是能量為155KeV的γ射線和能量是2.1MeV的β粒子。γ射線的能量低，且能夠穿透人體，因此醫生可以藉由從體內射出的γ射線來分析腫瘤的所在位置與狀況，也由於放射線同時對所有細胞都有影響，因此先透過低劑量低能量的投藥來觀察，依據病患腫瘤與正常組織比例、肺分流百分比、肝功能及腫瘤大小來訂定最佳劑量，以確保對癌細胞的劑量是對正常細胞劑量的一倍以上，是作為治療前期的精確診斷。

而藉由γ射線的前期分析結果，接下來就能提高劑量利用能量較高的β粒子來消滅癌細胞。與γ射線能穿越人體不同，β粒子是高速運動的電子，僅能穿透人體組織平均0.25公分，因此β粒子所攜帶的能量，就會完全被人體組織所吸收，達到消滅癌細胞的功效。再考量到原料的來源，¹⁸⁸Re的半衰期短，自然無法從國外進口，需要有相關核能工業的配合。而李博士所採用的¹⁸⁸Re，可利用「發生器」內的¹⁸⁸W（半衰期69天）衰變而來，為核研所能自行製造量產。相較其類似的核種，如半衰期90小時的¹⁸⁶Re，就需要從核反應爐中取得，除須配合反應爐的安全管制，製造步驟也較為繁瑣。雖然母核種¹⁸⁸W也必須取自核反應爐，但由於半衰期長，所以可以減少反應爐內作業的頻率。

在核種確定後，李博士選定了HSAM作為攜帶核種的藥劑。早年的體內放射線治療，多是利用植入膠束、導管或金屬片在患部。這樣的缺點是植入取出過程的手術會對身體有害，且當癌症腫瘤過於分散的時候，會大幅提高植入難度，而異物在身體內也會對病患造成不適。而HSAM是一種胜肽化合物，他能在人體內被自然降解而不留下殘留物。再搭配「肝動脈栓塞手術」，讓¹⁸⁸Re-HSAM能被聚集在動脈與微血管的交界處。這是利用HSAM的直徑約20μm大於微血管的直徑6~9μm的特性。因此利用肝動脈導管，將藥劑注入供應肝臟癌症腫瘤養分的血管中，並因無法通過微血管而被截留，就能以近距離由內而外給予有效的高輻射劑量殺死腫瘤。

總括今日對於癌症治療的方式，體外放射治療受限於腫瘤數量、體積與腫瘤深度。體內放射物植入有異物不適感且無法應付過於分散的癌症腫瘤。而以肝癌來說，傳統化學治療在目前約可使10~30%晚期肝癌病患的腫瘤明顯縮小，但卻無法使病人在化療後得到存活的優勢。這是因為肝癌細胞本身的抗藥性，加上患者肝功能低落時更難承受化療藥物的副作用。而核研所李博士所開發的¹⁸⁸Re-HSAM，結合既有低風險的手術技術又能避免化療副作用，並對腫瘤細胞做精確診斷與治療。在近年來，也開始有越來越多醫生採用核醫藥物作為診治的方式。李博士表示，近期核研所自行研發的核醫藥物，在腫瘤抑制上已取得非凡的成果，未來搭配既有的外科技術與化療，希望能對癌症的治療上，能有更多的突破與助益。

從核反應爐的產物，到注射物身體內的藥物。李博士的團隊也匯集了原子科學、分子生物、動物與生命科學等人才，並與醫學界和藥廠合作，從核種的試驗到藥物的合成，從動物試驗到人類臨床。對於生技醫藥產業尖端研發並不蓬勃的我國來說，李博士仍滿懷使命感地說：「事在人為，不做一定失敗，做了還會有成功機會」，相信在不久的將來，這項成功的技術，將成為人類維繫健康減少病痛的新希望。

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