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生物醫學的智慧飛彈 -膠原蛋白複合支架

當你聽到「膠原蛋白」,你會想到什麼呢?美容?養生?工研院的研究團隊將顛覆你對膠原蛋白的印象,他們將膠原蛋白與抗體結合,設計出「膠原蛋白支架」,可以應用在標靶藥物上,提昇藥效,減少用藥成本。

報導/張昱傑

膠原蛋白新用途,誰說膠原蛋白只用來美容?

現代醫學在藥品分類上可以分為小分子藥(一般化療用藥)與蛋白質藥(大分子藥或稱生技藥;其中包括抗體藥物,常用於第二線的標靶治療)。小分子藥就像傳統轟炸機所攜常的多枚炸彈一樣,不具精準的導向功能,必須進行區域性全面轟炸,因此許多正常細胞也會被影響;蛋白質藥像是一枚精準導彈,針對特定目標(意即標靶),包括一些癌細胞表面的特定分子或身體中所產生病灶的壞分子。面對愈來愈複雜的疾病,小分子化學合成藥物發展技術面臨瓶頸,繼而帶動生物技術的發展,因此製藥界開始開發技術門檻較高的蛋白質藥。這些蛋白質藥(包括抗體藥物)治療時,主宰藥效兩大關鍵為標靶專一性(精準度)與結合強度(與標靶結合後不易脫落)。另外蛋白質藥物分子結構的穩定性跟是否能大量生產都是需要克服的問題。

由工研院自主研發出的「膠原蛋白支架」技術,就是提高蛋白質藥的結合強度,以提高藥效。有別於傳統抗體藥物,「膠原蛋白支架」技術是以一小段熱穩定性高、源自人體內的膠原蛋白三股螺旋胜肽為骨架,接上組合具有與特定標靶具專一性與結合強度的蛋白大分子藥,形成一個同時能攜帶3個藥物的導彈,除了靠藥物本身對標靶的專一性外,可以更有效的抓住目標,把標靶抓得更緊,不容易從像是癌細胞等標靶上脫落,進而達到增加結合強度,就不需要使用大量的藥物而維持藥物與標靶的有效結合狀態。因此可降低副作用、減少使用量,及有效增強藥物治療功效的多重功能。

精準攻擊,多一隻手,增加與標靶千倍的結合強度

工研院生醫所周民元組長的研發團隊,同時具有膠原蛋白與抗體的研究經驗。他們發現,一般高等生物體中用來參與免疫反應的蛋白質常具有「三倍體」的特性,構造居然也在膠原蛋白上出現。於是將一小段膠原蛋白與抗體的一部份片斷做了結合,此抗體片斷雖具有與標靶結合的專一性,但其結合強度不佳。他們實驗發現利用膠原蛋白三倍體的特性能同時能攜帶3個抗體片斷,如此的複合體除了能維持與細胞抗原(即標靶)結合的專一性外,其接合強度可提升達一千倍以上!後續這個團隊在膠原蛋白支架本身的熱穩定性與是否可以大量生產與純化上進行數年的研發,證實這項蛋白質工程技術的優越性是可以作為一個用來生產新穎的蛋白質新藥。可以對標靶有效發揮效用時,不只讓我們可以減少昂貴蛋白質藥的使用量,相對的,對身體產生的副作用也因劑量變小而降低。

更換「彈頭」,客製化生產

藥物如果是導彈的彈頭和瞄準器,那麼膠原蛋白支架就是彈頭的載具,一次可攜帶帶著3個彈頭鎖定與目標接合,這比傳統一次攜常1到2個的彈頭的載體更具殺傷力。這項技術的特色在於它不是去發明一種新藥,而是發明一種載具,能透過客製化的方式,「更換不同的藥物彈頭」,讓過去許多無法有效應用或是副作用強烈的藥品,因為多彈頭應所造成與目標物(如癌細胞表面特定抗原)多結合所產生的生理效應,並與目標物結合後藥物不易脫落進而提升藥效並減低藥物用量、降低副作用。甚至可以選擇許多針對過去所謂「絕症」的治療藥物-像是應用在第一型糖尿病藥物,或是配合對抗惡性腫瘤(癌症)藥物,做更好的標靶治療。

長遠發展,建立完善技術平台

許多大學與研究機構雖然有類似這種蛋白支架技術的雛型,但是往往都在發表階段後因為蛋白支架結構複雜無法量產與純化便無寂而終。工研院看見生技藥的潛力,「膠原蛋白支架計畫」從一開始便建立良好的登場機制與量產擴充能力,用最高標準的藥品開發思維來落實其實驗方法學的開發與驗證工作,並委託美國前3大專利律師事務所的資深律師進行完整的專利撰寫與佈局,也順利取得在結構與方法實施項的多國專利。其中更重要的是建立起「技術平台」的概念,由工研院掌握技術,可以不斷接下客製化訂單,持續發展新型結合膠原蛋白支架的藥物(彈頭),使膠原蛋白支架技術不再止於實驗室,而可以走向世界,真正造福人群。

未來發展

目前利用膠原蛋白支架技術所客製化生產的第一個蛋白質候選藥物-Anti-人類CD3膠原蛋白支架抗體已經完成量產與藥理等臨床前試驗研發階段,量產問題也已經解決。現在這項技術的成果已技轉給宣捷生技,未來工研院的研究團隊將繼續運用本技術平台從事藥品研發。不只是發展更精準有效的標靶藥物,更可運用膠原蛋白支架高接合力,發展醫療檢測試劑、醫用表皮敷料。

圖片3

圖:周民元組長與膠原蛋白支架成品(左手小瓶)

技術專頁:膠原蛋白會送藥

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