解析牛奶致癌說－酪蛋白的謎團

• 作者／葉又嘉
  • 臺灣大學食品安全與健康研究所碩士生。
• 作者／羅宇軒
  • 臺灣大學食品安全與健康研究所助理教授。

• Take Home Message
  • 今（2023）年 7 月中，國際癌症研究機構（IARC）將人工甜味劑「阿斯巴甜」列為 2B 級可能致癌因子。
  • IARC 針對與人體相關的環境因子（物質和行為），依動物實驗、人類流行病學、致癌機轉研究現有證據強度進行致癌等級分類。
  • 2B 級物質的致癌證據強度有限，根據目前阿斯巴甜的每日可接受攝取量，正常成人需飲用超過 9～14 罐含阿斯巴甜的飲料，才有危害健康的疑慮。

「甜」不僅為食物增添風味，更能帶給我們愉悅的感受。過去的食品加工業者通常透過添加果糖、蔗糖等天然原料為食物提供甜味，以提升食物的品質和滿足消費者需求。然而，自從人工甜味劑問世以來，相較於果糖、蔗糖等含有熱量且會影響血糖的甜味劑，人工甜味劑主打低卡、零熱量、適合糖尿病患者食用等特點，使相關產品如雨後春筍般湧現，也逐漸為大眾接受。

人工甜味劑會對健康產生影響嗎？隨著它大量被應用於食品加工領域，這類話題始終存在著不少的討論聲量。就在今年 7 月中旬，世界衛生組織（World Health Organization, WHO）轄下的國際癌症研究機構（International Agency for Research on Cancer, IARC）正式將人工甜味劑「阿斯巴甜」（aspartame）列為 2B 級「可能致癌因子」（possibly carcinogenic to humans）。此消息一經公布，各大媒體紛紛爭相報導，「……阿斯巴甜列 2B 類致癌物……」、「WHO 將甜味劑阿斯巴甜納入第 2 級致癌物！……」、「別被阿斯巴甜 2B 致癌物嚇到……」等標題充斥在各大媒體版面。但 2B 級可能致癌因子真的有那麼恐怖嗎？它代表什麼？更改分類有何意義？首先，讓我們先了解 IARC 如何針對人類致癌因子進行分類。

IARC 人類致癌因子的分類

國際癌症研究機構將人類致癌因子分成四大類，分別為 1 級：確定為致癌因子；2A 級：極有可能為致癌因子；2B 級：可能為致癌因子；3 級：無法歸類為致癌因子。主要依據受評估因子在流行病學、動物實驗、人體細胞機轉這三項領域中現有的科學證據權重進行分類（表一）。

如果只閱讀完表一，讀者應該還是對於這個分類機制似懂非懂。在此讓我們透過實際的例子，看看生活中常見的物質或行為在 IARC 分類中分別屬於哪一類：

危害 vs 風險 

讀者們看到這裡會不會很驚訝或好奇，為什麼日常生活中常接觸到的加工肉品和熱飲、從事夜班工作，甚至是每天都會照射到的太陽，它們的分類級別居然都比阿斯巴甜來得高？相反地，一般直覺認為危害程度較高的鉛、汽油、乙醛等物質，竟然與阿斯巴甜屬於同一類？事實上，IARC 是基於該物質對人體的危害（hazard）而非基於風險（risk）評估相關因子。不過危害和風險兩者不一樣嗎？它們之間又有什麼差異？ 

「危害」指的是會對人體產生任何形式傷害的潛在因子，包含物質、疾病、工作類型、工作環境等。IARC 發布的分類僅為危害辨識（hazard identification）的結果，意思是現有科學證據是否支持該因子會導致癌症，但並未考量到接觸時間、攝取量、暴露量、暴露途徑等其他因素。然而，物質或行為是否會對人體健康產生實質影響，則須經由風險評估（risk assessment）判斷。

「風險」是指結合危害資訊和暴露評估結果後得出的數值。以阿斯巴甜為例，在 IARC 將它列為可能的致癌因子之前，WHO 旗下的食品添加劑聯合專家委員會（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, JECFA）已多次進行風險評估，並提出阿斯巴甜的每日可接受攝取量（acceptable daily intake, ADI）為每天每公斤體重 0～40 毫克（mg）。報告中同時也提到，假設一罐飲料含有 200～300 mg 的阿斯巴甜，以一位體重 70 公斤的成年人為例，他每天需要攝取大約 9～14 罐飲料，才有可能超過 ADI 值^〔註〕。

〔註〕根據 2015 年西班牙的市售飲品調查中，在含有阿斯巴甜的各式飲料中，內含的阿斯巴甜實際濃度介於每公升 45～563 mg。也就是一罐含有阿斯巴甜的 330 毫升飲料中，阿斯巴甜濃度約 15～186 mg。

由此可知，危害和風險之間的區別在於危害僅為定性的描述，而風險則根據實際暴露具體量化受評估因子對健康的影響。

ADI 值代表的意義

ADI 值是基於動物實驗中觀察不到任何不良反應的劑量（no-observed-adverse-effect level, NOAEL）進行計算，再除以安全係數（safety factor，通常為 100，包括 10 倍的動物和人體之間的差異，以及 10 倍考慮個體間的差異）後得出。因此，ADI 值的意義在於只要每個人每天對於某物質的攝取量低於該值，就不太可能對健康造成不良影響。

（資料來源：行政院食品安全辦公室）

列入可能致癌物的根據

既然如此，IARC 為什麼會將阿斯巴甜列入可能的致癌物？首先，這次的評估納入超過 7000 多篇的文獻，並在最後篩選出 1300 篇研究給予專家小組評估。在阿斯巴甜的人體口服試驗中，當人體暴露到與 ADI 值相同的阿斯巴甜劑量時，並未觀察到血液中阿斯巴甜代謝物濃度增加，顯示阿斯巴甜在人體內代謝快速，並不會大量進入人體循環系統。

此外，雖然有些流行病學研究指出阿斯巴甜的暴露與某些癌症在統計學上具有正相關，但目前尚無直接證據表明它們之間的相關性為絕對。這是因為研究中無法排除潛在可能導致癌症發生的因子，例如生活作息、飲食習慣、社會壓力等。因此有關人體致癌性流行病學證據，專家們認為公信力有限。

至於動物實驗的部分，有三篇研究指出在兩種性別的大鼠和小鼠中，都觀察到惡性及良性腫瘤的發生率有上升趨勢。然而，專家們對這些研究的實驗設計存在疑慮，像是在實驗中使用的動物皆為相同來源而非隨機抽樣，這部分會導致無法排除是否因為選擇的動物來源單一，同時它們對於阿斯巴甜影響又較為敏感，使得研究結果得到發生率有上升的趨勢，專家認為這部分的證據力也是屬於有限。

最後有關人體細胞致癌機轉，雖然在實驗中有觀察到阿斯巴甜會增加細胞氧化壓力，且部分證據表明阿斯巴甜會誘導細胞慢性發炎、細胞增殖、細胞死亡、營養供應等不良反應，然而實驗皆在實驗室條件下進行，同時相關研究在研究設計、數據分析仍存在侷限性，因此專家認為致癌機轉的科學證據也是有限的。

需要因此少吃阿斯巴甜嗎？ 

從人體代謝來看，當我們攝取含有阿斯巴甜的食物時，阿斯巴甜在消化系統中會被完全水解成苯丙氨酸（phenylalanine）、天冬氨酸（aspartic acid）和甲醇（methanol），接著再進一步被分解為甲醛（formaldehyde）、甲酸（formic acid）和二酮哌嗪（diketopiperazine）。儘管上述專有名詞讓人感到陌生，但事實上這些化學物質普遍存在於我們的日常生活飲食中，身體也具備相關機制能夠將它們代謝。因此，對於一般身體健康的人來說，在正常攝取情況下不需要過度擔心它對健康的影響，也不必特意改變飲食習慣。除非個體飲食習慣屬於極端情況，或是先天缺乏代謝苯丙氨酸能力的苯丙酮尿患者，才需要避免攝取到阿斯巴甜。

阿斯巴甜在歐盟、美國、日本等多個國家已經被允許使用多年，臺灣目前也已開放將它添加到各種食品中。雖然上述科學數據提到，只要每天攝取的阿斯巴甜不超過每公斤體重 40 mg，實際上對健康並不會造成危害。然而，因為每個人的風險感知存在差異，能夠接受的風險程度高低有別，如果有讀者還是想要減少攝取阿斯巴甜，該怎麼辦？

根據臺灣法規，阿斯巴甜屬於食品添加劑，若食品業者將它添加於產品中，依規定必須將它標示於食品包裝中。因此，如果民眾想要減少阿斯巴甜攝取，只要在購買產品前仔細閱讀包裝上的食品標示，選擇不含有添加阿斯巴甜的產品，即可有效減少攝取到阿斯巴甜的機會。

總結來說，阿斯巴甜在正常使用的情況下並不會對於我們健康造成影響，儘管 IARC 將它列為可能的致癌因子，這並不代表著它有絕對致癌的風險。IARC 的致癌因子分類是基於實驗證據的公信力程度，包括動物實驗、人類流行病學研究、致癌機轉研究三大部分，然而以現今的研究結果，多數能給予我們的致癌證據是有限的。

總結來說，目前 IARC 將阿斯巴甜列為 2B 級可能的致癌因子，不僅可喚起大家對阿斯巴甜的關注，更代表未來需要更多有關阿斯巴甜的研究，才能更加確定它對於人體的健康風險影響。在日常生活中，一般民眾不需要太過擔心，更重要的是應保持適量均衡飲食，自然能限制日常生活中人工甜味劑的攝取，進而達到維持身體健康的目的！

• 〈本文選自《科學月刊》2023 年 9 月號〉
• 科學月刊／在一個資訊不值錢的時代中，試圖緊握那知識餘溫外，也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

代糖是致癌物？還是控制血糖的聖品？

為什麼代糖吃了可以感受到甜味，卻不會產生負擔呢？它真的沒有熱量嗎？

今年 7 月 14 日，世界衛生組織（WHO）旗下的跨政府機構國際癌症研究中心（IARC）將零卡汽水、無糖口香糖中常用的人工代糖阿斯巴甜（Aspartame）列為 2B 級的「可能的人類致癌物（possible human carcinogen）」。都喝了這麼久才說，代糖啊代糖，你是完美無害的白色謊言，還是惡搞大家的黑色幽默呢？

代糖是什麼？為什麼「甜」卻無熱量？

代糖顧名思義就是糖的替代品，也稱為甜味劑。你應該知道代糖的種類很多，不過呢主要可以根據是否會產生熱量，分為營養甜味劑和非營養甜味劑兩類。

蛤？代糖還有營養的代糖喔？這裡的營養指的是食用後還是會產生熱量的代糖，但每公克產生的熱量比蔗糖低。這類營養甜味劑多數來自天然來源，也被稱為天然甜味劑，大家熟悉的就是口香糖內的木糖醇 xylitol，它是從玉米等植物中提煉、加工後製而成。

而非營養甜味劑主要為人工合成，食用後既不會產生熱量，甜度也是蔗糖的好幾百倍，其中最著名的阿斯巴甜，甜度是蔗糖的 200 倍，一公克可產生四大卡熱量，咦？不是說沒有熱量嗎？你看看，它的甜度那麼高，所以實際只需非常少的份量，就能產生我們所需的甜度，所以攝取時的熱量少到可忽略不計。

不過這些代糖竟然可以騙過我們的味覺，讓我們有「甜」的感受，到底是對我們動了什麼手腳？

其實代糖沒有動手腳，是它剛好符合我們的味覺受體。

我們如何嘗到甜味？

先複習一下，人類的舌頭分為五個區域，可以各自負責感受酸、甜、苦、鹹和鮮五種不同的味道。

其實這張始於 20 世紀初的味覺圖，早已經被證實是錯誤的，仔細想想，難道你舔冰淇淋的時候才嘗的到甜味，巧克力放進嘴巴後就吃不出來了嗎？舌頭的中間，並不是無味區，我們整個舌頭都能感受到酸、甜、苦、鹹、鮮。抱歉啦，大內密探零零發，品嚐美酒時其實不用把舌頭捲起來喔。

如果你伸出舌頭仔細觀察，可以看到上面充滿一粒一粒的顆粒狀物就是「舌乳頭」。在顯微鏡下，可以看到舌乳頭內有洋蔥形構造的「味蕾」，負責接收各種由唾液溶解後的味道分子，並且把味道傳給我們的大腦。

那這些味蕾是如何產生味覺的呢？每個味蕾內約有 100 個味覺細胞，而每個味覺細胞的細胞膜表面，都只會呈現單一種類的味覺受體，就像是門鎖和鑰匙的概念。只要門鎖和鑰匙匹配了，味覺訊號就會被送出。因此我們嘗到甜味時，只有甜味分子專一性受體的味覺細胞會被活化。

當我們張嘴把一塊讓人心情愉悅的蛋糕送進嘴裡，蛋糕裡的甜味分子會與味覺細胞的膜上甜味受體結合，這個鑰匙與門鎖的結合必須精確無誤，接著就會活化一連串的下游路徑，製造傳遞物質，讓細胞內蓄積在內質網的鈣離子被釋放，引起細胞電位變化而活化感覺神經元，最後將這個「甜味」的訊號傳到腦部。

這一連串精密的流程，在 1967 年由科學家 Shallenberger 和 Acree 的「AH／B 甜味理論」中提出。

回頭來說這些甜性物質，以葡萄糖為例，要能夠與甜味受器結合，需要三個要素才能形成這把開啟「甜味」大門的鑰匙。

第一是能形成氫鍵的 AH 基團，第二是負電性很強的 B 基團，第三則是這兩個基團的距離得約為「0.3 奈米」。

必須要有這三個要素，才能讓我們味蕾上的甜味受體感知到甜味，刺激神經傳到大腦，開啟美妙的甜味饗宴。

我們的主角代糖，雖然不是會產生熱量的糖，卻正好與葡萄糖一樣，具備這三種要素。而且，有過之無不及的是，代糖不僅能產生甜味，甜味竟然還能超過一般蔗糖的百倍以上！原來代糖的結構上，還另外多帶一團帶有疏水性的「γ 基團」，這個非極性的疏水基團與味蕾上甜味受體的疏水部分對接上，增強了甜味受體所產生的神經衝動訊號強度。訊號增強，大腦感知到甜的就更甜了。

這剛好可以挑動我們的甜味受體，不會產生熱量，既是禁果又是仙丹的玩意，是怎麼被創造出來的呢？

第一個人工合成的代糖是怎麼出現的？

第一個人工合成代糖在 1879 年，由美國化學家艾拉·雷姆森和德美雙國籍的化學家康斯坦丁·法爾伯格共同發現，它就是糖精。糖精的甜度是蔗糖的 300-500 倍，卻不會被人體代謝而產生熱量。

就跟很多科學研究一樣，這個發現可以說是一個意外。

法爾伯格曾敘述那段經過，他說：「那天晚上，在實驗室工作完回家之前，我明明徹底洗手了，然而在晚餐時，我把一些麵包放進嘴裡時，發現我的手嘗起來很甜……我立刻跑回實驗室，嚐遍了工作台上的所有燒杯、小瓶和盤子，直到我終於在其中一個裡找到了味道，而且甜得驚人。」法爾伯格後來也在看到糖精的潛在商業利益後，立刻將其申請專利並大量製造。
只能說還好那時候不是合成出砒霜或氰化鉀呀！

目前代糖除了應用在糖尿病患及減肥者的醣類替代品外，我們每天都要用的牙膏也很常發現它。到目前為止聽起來代糖似乎是個好東西，但為什麼後來的科學家會對代糖提出質疑呢？

代糖健不健康？它是致癌物嗎？

一篇刊登在 2014 年《自然》(Nature) 的論文研究提出，他們在囓齒動物身上發現，人工代糖除了讓體內的腸道益生菌發生重組改變，吃入下去的代糖也有如「望梅止渴」。雖然成功騙過我們的味覺，但終究不能讓身體產生能量，無法獲得真正的飽足感。反而可能造成「葡萄糖不耐症」的代謝異常，促使動物吃下更多食物，造成糖尿病及肥胖相關疾病。但這結論也無法直接推論到人類身上。

那許多人討論的，代糖是否會致癌的問題呢？

其實目前還沒有明確、直接的實驗證據顯示代糖與人體致癌之間的關聯性。

至於先前提到的糖精，透過 1970 年的老鼠實驗，早期科學家曾懷疑糖精可能引起膀胱癌，使其遭禁用近 20 年，但仍沒有明確的證據證實糖精與人體致癌的關聯性。畢竟在老鼠身上所看到的實驗結果，不能直接套用在人體上外，動物實驗中所使用的高劑量也是一般人在生活中很難達到的，因此美國食品藥物管理局（FDA）才撤銷禁令並准許糖精加入飲料及食品中。

然而，這次事件主角阿斯巴甜被列入可能致癌又是怎麼一回事？這次真的找到對人類致癌的證據了嗎？

食用代糖的好壞，我們該如何看待？

Well, 其實沒有新的證據。我們對「阿斯巴甜是否致癌」這個問題，還需要更多的實驗才能釐清，現階段的人體研究證據有限，在動物實驗的證據也相對薄弱。那為何 IARC 會把阿斯巴甜列為致癌物呢？這是見影就開槍嗎？

——先別急！

我們先了解一下，目前 IARC 將導致癌症的物質等級分類，總共分為 4 級：

1 級確定為致癌因子、2A 級極有可能為致癌因子、2B 級可能為致癌因子、3 級無法歸類為致癌。

分類的依據為：

1. 有限的流行病學致癌證據
2. 實驗動物中有充足的致癌證據
3. 具強力的致癌機制證據

如果三個條件都符合，就會被列入第 1 級確定致癌物，像是空氣污染、酒精、檳榔等等。若是同時符合第一項以及第二或三其中一個條件，也就是有科學證據表明會可能對人類具有致癌作用，就會被列入 2A 級，像是紅肉、高溫油炸的排放物或是夜晚輪班工作等等。而現在未有確定性實驗證據的阿斯巴甜，雖然相關實驗結果相對薄弱，但致癌證據仍不容忽視，因此歸類於 2B，同類別等級的還有醃漬蔬菜跟加油站的氣體等等。

而這次 IARC 的舉動，與其說是對代糖開槍，更像是鼓勵研究者，做更多的實驗去尋找正反面的證據。

聽到這裡你可能會想說，不確定的資料也太多，到底阿斯巴甜可不可以吃？這個問題，目前可以確認的是，只要每日攝取量在每公斤體重 40 毫克的建議範圍內，都是可以安全食用的。換算下來，以一個體重 75 公斤的成年男性而言，大約是一天 5.6 公升無糖可樂的量。不過由於阿斯巴甜中包含胺基酸中的「苯丙胺酸」，而若有先天性苯丙胺酸代謝異常的患者要特別注意，避免接觸到阿斯巴甜相關食品。

目前政府准許使用的甜味劑，都經過完整的評估才被允許使用，同時也訂定「食品添加物使用範圍及限量暨規格標準」，來規範使用甜味劑使用。衛福部也指出，其實造成癌症的成因多且複雜，大可不必因此特別戒吃某種食物。

但就像我們在介紹代油時提到的，我們可以透過蘋果泥、綠豆泥等天然食材產生油脂的口感，取代部分脂肪的使用。而甜味呢，除了代糖以外，水果、蜂蜜等天然甜味來源，也是取代精緻糖的好選擇。

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我有超棒的菸草，但你沒有！

法國兒歌〈我有超棒的菸草〉唱道：「我的菸盒裡有超棒的菸草。我有超棒的菸草，你沒有⋯⋯」超棒的！

我們讓天真的孩子知道抽菸能帶來愉悅感（雖然抽菸有害健康），以及要如何輕蔑地挖苦朋友（這菸超棒，但你沒有！）。

傳說這首兒歌的作者是作曲家暨詩人拉泰尼昂（Gabriel-Charles de Lattaignant, 1697–1779），這代表兩件事：當時菸草已經遍布法國，而且是最令人開心的作物之一。

發現菸草的尼古丁

菸草的學名是 Nicotiana tabacum，自十六世紀起引入法國。拉丁文屬名「Nicotiana」的取名緣由並不是因為菸草含有尼古丁（nicotine），正好相反，1828 年人類分離出尼古丁時，使用菸草的學名為這種惡名昭彰的物質命名。

而「Nicotiana」又來自菸草的「發現者」尼柯（Jean Nicot, 1530–1600）。這裡的引號十分必要。

首先，早在歐洲人之前，美洲印第安人自古以來都有使用菸草的習俗。接著，尼柯不是在亞馬遜發現菸草的人，他甚至從來沒離開歐洲！

尼柯只是將菸草引進法國。最後，雖然他享有引入這種害草的光環，但他甚至不是第一個引入菸草的人。他真的不是！尼柯偷走了另一個人的貢獻，真正引入菸草的人是個更富有冒險精神的修士，名字叫做特維（André Thevet, 1516–1592）。

特維才是真正的菸草引入者

特維的貢獻經常遭人遺忘。如果惡名昭彰的尼古丁叫做「特維丁」，那我們可能就比較記得他（不過黃夾竹桃糖苷的法文的確是「特維丁」，得名自拉丁文學名為「Thevetia」 的黃花夾竹桃──命名緣由的確就是特維）。凱撒的該還給凱撒，那特維的也該還給特維。

特維生於 1503 或 1504 年的法國西南小鎮安古蘭⋯⋯也 有可能是 1516 年（畢竟太久以前了，沒有人清楚）。他生於農家。

10 歲時，可憐的特維即便不樂意，仍然被送到修道院，之後成了修士。他曾短暫念過書，但沒念過植物學。很驚人嗎？他的這點缺陷瑕不掩瑜，畢竟他讀了不少名家鉅作，包括亞里士多德和托勒密等等。

此外，他尤其有著強烈的好奇心，十分渴望認識這廣大的世界。這並不意味著他想還俗，只是書籍和旅行都比修道院生活還來得有趣太多了。

如果你去了里約，別忘了帶點菸草回來

他從短程航行開始：義大利、巴勒斯坦、小亞細亞。特維回來時簡直興高采烈，而命運很快又帶給他另一個機會，得以參與一場宏大的冒險。

國王亨利二世派出軍官暨冒險家維爾蓋尼翁（Nicolas Durand de Villegagnon, 1510–1571），希望在巴西建立法國殖民地。

於是我們天真無邪的僧侶特維啟程前往南美洲，但他不是為了參加里約熱內盧的嘉年華，也不是要去度假勝地科帕卡巴納享受日晒，更不是要大跳森巴舞。

要記得，特維是名僧侶，而巴西也只是葡萄牙人在五十年前發現的一個新興地區。而且，新建立的殖民地將命名為「南極法蘭西」（France antarctique）。共有 600 名移民隨著維爾蓋尼翁和特維一起前往新大陸。

特維對他發現的一切事物都感到驚奇不已。他彷彿不停地低聲唱著名曲：「如果你去了里約，不要忘記登高望遠」。

他還將所有的新鮮事物稱為「singularitez」（特維自創的字，與「singularité」〔獨特性〕發音相同且拼寫相似）。

當時仍 是文藝復興時代，人類對世界的認識還相當有限，因而還請各位讀者海涵特維看似幼稚的傳奇行徑。

他履行冒險家的職責，蒐集不少樣本：植物、鳥類、昆蟲，甚至還有印第安人的武器、物品和一件羽毛長袍（當然不是為了嘉年華的扮裝，而是為了學術用途）。

有些人嘲笑不務正業的特維其實最想抱回家的是獎盃。別忘了，他在船上的職務其實是神父，而不是博物學家。但無論如何，他有著觀察入微的靈魂，並且渴望知識。可惜他在新殖民地的時光很快就落幕了⋯⋯

——本文摘自《植物遷徙的非凡冒險》，2023 年 6 月，時報出版，未經同意請勿轉載。