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用病毒治療青春痘

2013/06/24 | | 標籤:

痤瘡是人體皮膚發炎產生的刺狀丘疹。痤瘡丙酸桿菌分解皮脂腺分泌物所產生的物質,是 引起發炎反應的原因之一。

文 / 許家偉(業餘科普撰稿人)

痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)是一種厭氧(或只需微氧)的格蘭氏陽性共生細菌,存在於毛孔之中,它就是引起痤瘡粉剌(acne,即俗稱的青春痘)的主要元凶。青春痘患者皮膚中,皮脂毛囊(sebaceous follicles)裡的P. acnes 比同年齡正常健康皮膚上的P. acnes 高出100 倍。

但臨床發現,有六成的P. acnes 已經具有抗藥性,即是說就算病患塗抹含抗生素的藥物於患處已無療效;再加上近年來沒有研發出新型的抗生素,為了對付P. acnes ,科學家勢必得找出其他的途徑。於是,他們將腦筋動到噬菌體(bacteriophages 或phages)上。噬菌體是只會感染細菌的病毒,因此,利用噬菌體來感染並殺死細菌的方法就稱為「噬菌體治療法」(phage therapy)。

噬菌體治療法的好處是,噬菌體對細菌有極高的專一性,它不會「誤殺」其它細胞,因此對人體無害,安全性極佳;另外,在動物試驗上已證實特定的噬菌體能專一地消滅痢疾志賀氏菌(Shigella dysenteriae )、大腸桿菌(Escherichia coli) 及金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus);而美國食品及藥物管理局(FDA) 在 2006 年已批准 使用Intralytix 公司的 LMP-102 型噬菌體處理生肉, 用以防止李斯特桿菌(Listeria monocytogenes)所造成能奪命的食物汙染。

位在美國西岸的加州大學洛杉磯分校(UCLA) 醫學院的研究人員,分別從 UCLA 醫院的青春痘患者及健康人士皮膚上皮脂毛囊裡的細微粉剌(microcomedones) 中分離出能感染P. acnes 的噬菌體。當中 5 株是從健康皮膚取得(採樣年份:2010 年),4 株從青春痘患者皮膚上取得(採樣年份分別在 2007、2008、2010年),另 2 株從培養庫存裡解凍(1978 年,位在美國東岸的費城)。

用電子顯微鏡觀察這11 株的噬菌體外型,除了清楚看見等邊六角形的頭部及細長又柔軟的尾部外,這些噬菌體的大小都一致。再加上另外 1 株之前在英國列斯大學(Leeds University)附設的里茲綜合醫院(Leeds General Infirmacy)及 2 株從瑞典隆德大學(Lund University)分離出的P. acnes 噬菌體,合共 14 株P. acnes 噬菌體的 DNA 都定序完成。

電子顯微鏡所觀察到的P. acnes 噬菌體影像。

研究人員發現,這 14 株P. acnes 噬菌體的 DNA 序列差異性比想像中的低很多。例如,14 株P. acnes 噬菌體 DNA 上的GC 含量(GC content)〔註〕都非常的接近,差異範圍不到0.5%。究竟一般噬菌體DNA 在不同株種之間的差異是多大?研究人員用總數超過200 株能感染垢分枝桿菌(Mycobacterium smegmatis)、超過60 株能感染葡萄球菌(Staphylococcus sp.)及超過50株能感染假單胞菌(Pseudomonas sp. )的噬菌體 DNA 作對照,它們的GC 含量差異都在18 ~ 28%不等。由此可見,P. acnes 噬菌體的DNA 序列差異性的確是異常的低。而且,無論從核苷酸序列相似性配對分析或基因組的組織(即基因排列次序及轉錄方向),這些結果都指出P. acnes 噬菌體的確缺乏多樣性。

註: 即 DNA 上鹼基 G(guanine)及 C (cytosine)的量對A (adenine)及 T (thymine)的量之比例(以百分比表示)。

除了在DNA 層次, 各株P. acnes 噬菌體的蛋白質也都很一致,例如噬菌體在裂解週期(lytic cycle) 時要溶解細菌外層細胞壁時所用之內溶素(endolysin)的胺基酸序列相似度都非常高。所以,在親源分析的演化樹裡,這14 株 P. acnes 噬菌體都群集(cluster)在一起,編定為同一個結點(node),代表它們的相似度極高(反過來說就是差異度極少)。

更重要的,雖然所觀察到P. acnes 噬菌體的差異性非常低,但已收採的11 株P. acnes噬菌體都可以感染 27 株不同的P. acnes 細菌( 當中有 2 株P.acnes 細菌比較難搞,只會被 11株裡的 1 株P. acnes 噬菌體成功感染),意味著這批P. acnes 噬菌體都有一致的目標,不會干擾其它細菌品種的生態。

綜合這項研究結果,針對這批跨越30 個年頭( 採樣時間從1978 ~ 2010 年) 及兩大洲(北美東西岸及歐洲)的P. acnes 噬菌體品種,研究人員已確定它們的差異性低又沒有發展出多樣性,也證實它們能廣泛地感染多種P. acnes 細菌,噬菌體DNA 非常穩定又不會嵌入細菌的DNA,這些都顯示它們適合用來開發以噬菌體為基礎的抗青春痘療法(phage-based anti-acne therapy)。

參考資料:Marinelli, L. J. et al., Propionibacterium acnes bacteriophages display limited genetic diversity and broad killing activity against bacterial skin isolates, 美國微生物學會(ASM) 電子期刊 mBio , Vol. 3(5): e00279-12, 2012.

原刊載於 科學月刊 第四十四卷第六期

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