當認知心理學遇上失智症 – 在ADI2013舉辦的前夕

• 文／雅文基金會聽語科學研究中心研究員　詹益智

阿明是位 65 歲的退休長者，總是積極參與各種社區活動，是熱心的志工。然而，近來他開始意識到自己在大型聚會中，必須使勁聆聽他人的話語，有時還是會錯過一些關鍵的內容，這使得他逐漸對大型活動感到焦慮，害怕因聽不清楚別人的對話而與人生分。隨著聽力問題逐漸浮現，他開始注意到自己的思緒也跟著變得混亂。比如說，他常常忘記事情發生的順序，甚至有時候不記得已經說過的話，這種記憶的衰退讓阿明感到十分困擾。最終，阿明去看了醫生並接受相關的測試，被診斷出患有中度聽損與早發性失智症。

在日常生活中，聽覺扮演了重要的角色，是我們與外界交流的管道之一。然而聽力受損不僅僅是一種單純的生理障礙，更可能與失智症之間存在著密切的關係。

關於失智症的二三事

失智症是一種大腦和日常功能逐漸衰退的疾病，主要涉及認知功能的喪失，包括思考、記憶、推理及語言能力等。有些失智症患者甚至無法控制情緒，個性也可能發生轉變。失智的症狀隨程度不同而有所改變，從最輕微的階段開始影響一個人的基本能力（如記憶），到最嚴重的階段，患者完全需要仰賴他人進行日常活動 ^[1]。失智症不僅對患者本身造成巨大的影響，也帶給家人和照顧者極大的負擔。

2023 年世界衛生組織（WHO）的統計數據顯示，世界上目前約有 5,500 多萬的人口患有失智症，而每年全球正以 1,000 萬人的速度增加 ^[2]，預計到 2050 年，全球失智症患者數量將達到 1.53 億人口 ^[3]。Livingston 等學者於 2020 年在國際著名的醫學期刊《刺胳針》（The Lancet）發表了一篇關於失智症的預防、介入與照護的研究 ^[4]，列舉了 12 項風險因子，包括教育程度較低、聽力損失、創傷性腦傷、高血壓、酗酒、肥胖症、吸煙、憂鬱症、社交隔離、缺乏運動、空氣污染與糖尿病，將近 40% 的失智症都與這些因素有關（另 60% 為風險因子不明），其中，聽力損失佔最大宗，約有 8% 的比例。另一項研究更進一步指出，罹患失智症的風險會隨著聽損程度越重而增加，例如輕度、中度與重度聽損者罹患失智症的風險分別是聽常者的 1.27、3.00 與 4.94 倍 ^[5]。由此可見，聽損與失智症的關係不容小覷。

聽力出包時，失智症有可能找上門！

聽損與失智症關聯的機轉究竟是什麼呢？綜合現有的研究文獻，大致可歸納出三大觀點：

一、聽損會耗費大腦的認知資源

聽損常使一個人在吵雜的環境下聽不清楚聲音，此時，大腦便會進行代償作用，將負責思維和記憶區塊所需的資源移轉用來處理這些模糊的音訊，而導致前述二項高階的認知功能受到影響，進而增加失智的風險 ^[6]。以上的論述主要來自 Mishra 等人的研究 ^[7]，該研究比較輕度聽損年長者與聽常年輕人在「認知備用容量測驗（Cognitive Spare Capacity Test）」的表現：受試者聽完（無視覺提示）一串由男女穿插錄製之二位數的數字列表（如下表所示）後，要說出這串列表中由男生所錄製的奇位數數字（如 13 與 59，以圓圈標示）。要順利完成此項作業，受試者必須排除女生所錄製奇位數數字的干擾（如 77、89 與 61，以底線標示）。

結果顯示，在安靜的環境下，兩組受試者的表現無顯著差異，但在噪音環境下，聽損年長者的表現則顯著落後於聽常年輕人，研究者認為聽損年長者為了排除噪音的干擾以獲取正確的答案，其大腦會將高層次的認知資源挹注於彌補聽損所帶來的負面影響，而致使認知功能下降。長此以往，漸漸便埋下了失智症的導火線。

另一個較為直觀的證據則是透過腦造影技術觀察聽損者大腦活動的狀況。Glick 與 Sharma ^[9] 讓聽常與聽損老年人觀看電視螢幕的光影變化，並透過高密度的腦波圖（high-density electroencephalography；EEG）記錄其對視覺刺激反應的皮質視覺誘發電位（cortical visual evoked potentials；CVEPs），再透過電流密度源重建技術（current density source reconstruction）定位大腦皮質活動的區塊；此外，研究也評估了受試者的認知功能。結果顯示，相較於聽常者，聽損者觀看視覺刺激物時，腦部發生了視覺跨模重組（visual cross-modal reorganization）的現象：除了主司視覺的枕葉區被活化外，主司聽覺的顳葉與主司認知功能的前額葉也被活化用以輔助處理視覺訊息，這會為大腦帶來極大的負擔而增加認知負荷，並耗盡用以記憶的認知資源，最終可能引發失智症。

二、聽損會使大腦組織萎縮

此外，聽損與否也可能會影響一個人大腦的結構與功能。美國約翰霍普金斯大學的研究人員 ^[10]，利用「巴的摩爾老化長期研究（Baltimore Longitudinal Study of Aging）」的資料，針對聽損與腦容量的關係進行了一項有趣的研究，他們分析了一群受試者在逐漸老化時，其腦容量的變化。受試者在研究之初，做了聽力評估，接著接受為期長達十年、每年一次的核磁共振檢查。結果顯示，研究開始時就患有聽損的受試者，相較於聽常者，其大腦有較大幅度的萎縮，平均以每年一立方釐米以上的速度流失大腦組織，而這些大腦組織恰好與輕度認知功能退化和早期失智症所表現出的記憶衰退的行為有關 ^[11]。

三、聽損會引發社交隔離

社交隔離（social isolation；意旨與他人很少有社交互動或是社交圈窄小的現象 ^[12]）也可解釋為何聽損與失智症有關。一項由英國所進行的研究 ^[13] 追蹤了一群 50 歲以上成年人的聽損、社交隔離的程度與認知的狀況，並分析這三個因素間的關係，結果發現雖然聽損與認知功能下降有直接且顯著的關聯，但當加入了社交隔離程度的影響後，聽損與認知關聯的強度降低了近三分之一，此結果說明聽損可能會導致社交隔離，間接造成認知功能下降而引發失智症。這也顯示大腦須要透過適當的社交刺激，才能維持其活力，進而保持正常的認知功能。值得注意的是，當聽力閾值達到 25 分貝或以上（即輕度以上的聽損，亦為影響社交溝通的起始閾值）時，聽損所帶來的失智風險就會明顯地增加 ^[14]。

如何預防聽損所帶來的失智風險

一般而言，聽力是與他人溝通互動不可或缺的元素之一；然而，聽力問題不僅僅是關乎聽覺本身，如前所述，它也可能與失智症存在直接或間接的關係，若能適時地做好聽力保健，或許就可避免老年時，讓失智找上你。那麼要如何維持良好的聽力呢？以下幾點可供參考：

1. 定期聽力檢查是維護耳朵健康的重要關鍵。許多人並不瞭解即便是輕微的聽損也可能對認知功能造成負面的影響。在一般的情況下，聽力下降是漸進且微小的，而人類的大腦有極強的適應能力，這使得聽力衰退不易被察覺 ^[15]。透過定期的聽力檢查，有助於追蹤聽力狀況，即使是微小的變化也能及時掌握，並處理潛在的聽力問題，進而降低聽損所帶來的失智風險。
2. 減少長期暴露在噪音環境中。噪音環境除了會加速聽損的惡化外，同時也會誘發海馬迴受損的記憶功能障礙，這也是失智典型的症狀 ^[16]。因此，避免長時間處在高分貝的環境下，或者適時地佩帶耳塞或耳罩，便是保護聽力健康進而降低失智風險的良方之一。

然而，就聽損人士而言，難道就只能坐視自身認知功能逐漸退化而毫無作為嗎？其實不然。還記得 Glick 與 Sharma 的研究 ^[9] 提到聽損者大腦的視覺跨模重組與其認知功能衰退息息相關嗎？但令人振奮的是，這些聽損者在穩定配戴助聽器六個月後，逆轉了視覺跨模重組的現象，其認知功能也隨之改善，這表示聽損者配戴助聽器後，失智風險也可能跟著降低。 

雖然失智症並不全然與聽力問題相關，但就聽力而言，我們可做的就是聽力保健，如定期做聽力檢查、遠離噪音環境、適度保護耳朵，以及必要時配戴助聽輔具是維持良好聽力的重要關鍵，若能確實執行上述建議，或許就可降低那 8% 的失智風險。請記住，保護耳朵就是保護大腦，讓我們一起努力維護聽力，為未來的大腦健康奠定穩固的基礎吧！

參考資料

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3. The Institute for Health Metrics and Evaluation (2022, January 6). The Lancet Public Health: Global dementia cases set to triple by 2050 unless countries address risk factors. https://www.healthdata.org/news-events/newsroom/news-releases/lancet-public-health-global-dementia-cases-set-triple-2050
4. Livingston, G., Huntley, J., Sommerlad, A., Ames, D., Ballard, C., Banerjee, S., … & Mukadam, N. (2020). Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. The Lancet, 396(10248), 413-446.
5. Lin, F. R., Metter, E. J., O’Brien, R. J., Resnick, S. M., Zonderman, A. B., & Ferrucci, L. (2011). Hearing loss and incident dementia. Archives of Neurology, 68(2), 214-220.
6. Fulton, S. E., Lister, J. J., Bush, A. L. H., Edwards, J. D., & Andel, R. (2015, August). Mechanisms of the hearing–cognition relationship. In Seminars in Hearing (Vol. 36, No. 03, pp. 140-149). Thieme Medical Publishers.
7. Mishra, S., Stenfelt, S., Lunner, T., Rönnberg, J., & Rudner, M. (2014). Cognitive spare capacity in older adults with hearing loss. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 96.
8. Mishra, S., Lunner, T., Stenfelt, S., Rönnberg, J., & Rudnera, M. (2013). Visual Information Can Hinder Working Memory Processing of Speech. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 56, 1120-1132.
9. Glick, H. A., & Sharma, A. (2020). Cortical neuroplasticity and cognitive function in early-stage, mild-moderate hearing loss: evidence of neurocognitive benefit from hearing aid use. Frontiers in Neuroscience, 93.
10. Lin, F. R., Ferrucci, L., An, Y., Goh, J. O., Doshi, J., Metter, E. J., … & Resnick, S. M. (2014). Association of hearing impairment with brain volume changes in older adults. Neuroimage, 90, 84-92.
11. Liu, J., Zhang, X., Yu, C., Duan, Y., Zhuo, J., Cui, Y., … & Liu, Y. (2016). Impaired parahippocampus connectivity in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 49(4), 1051-1064.
12. Steptoe, A., Shankar, A., Demakakos, P., & Wardle, J. (2013). Social isolation, loneliness, and all-cause mortality in older men and women. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(15), 5797-5801.
13. Maharani, A., Pendleton, N., & Leroi, I. (2019). Hearing impairment, loneliness, social isolation, and cognitive function: Longitudinal analysis using English longitudinal study on ageing. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 27(12), 1348-1356.
14. Lin, F. R., Metter, E. J., O’Brien, R. J., Resnick, S. M., Zonderman, A. B., & Ferrucci, L. (2011). Hearing loss and incident dementia. Archives of Neurology, 68(2), 214-220.
15. Audiology Associations of DFW. (August 31, 2023). Regular hearing tests could decrease your risk of getting dementia. Hearing Test Info. https://www.audiologyassociates.com/hearing-test-info/hearing-test-reduce-risk-dementia/
16. Paciello, F., Pisani, A., Rinaudo, M., Cocco, S., Paludetti, G., Fetoni, A. R., & Grassi, C. (2023). Noise-induced auditory damage affects hippocampus causing memory deficits in a model of early age-related hearing loss. Neurobiology of Disease, 178, 106024.

「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像，我不予置評，畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而，文中的科學陳述我有意見，因為針對我的學理描述並不正確。」^[1] 2022 年 7 月 21 日，知名期刊《科學》的新聞專題，指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假，向全球醫療圈投下震撼彈。^[2] 隔天當事人之一，明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線，在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上，發出嚴正聲明，同時引發學界熱烈討論。^[1]

《科學》期刊報導，去年 8 月，二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌，以從中獲利的投資人，^[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元，要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中， Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文，十分可疑。^[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ，而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。^[3]

Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人，本姓蕭，但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。^[4] 母親為生化學家袁昭穎（Joyce C.Y. Yuan），曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者；^[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺（Chih Chun Hsiao），於兩次國共內戰之間移民美國，後來曾受邀赴共產中國教書，並致力於中美交流。^{[4, 6, 7]} 不枉其家學淵源， Ashe 教授 3 歲立志當科學家， 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀， 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系，還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究；後來在自己領導的團隊中，和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題，^[4] 還因此獲得重要獎項。^[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》，在專訪中更描述她多才多藝，且具有謙遜的中國傳統美德。^[4]

在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中， Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ，會令年輕小鼠失智，並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。^{[2, 3]} Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」，是一種 β 澱粉類蛋白（amyloid beta，縮寫成Aβ）。^[2]如何減少 Aβ 的累積，至今仍是阿茲海默症研究的方向之一；^{[2, 8, 9]} 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ，則是以預防 Aβ 與特定受器結合，來達此效果。^{[10, 11]}

這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ，此前就曾公開批評美國食品藥管理局，不該核准另一款抗 Aβ 藥物；而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖，認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳，《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法，也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。^[2]

這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火，一發不可收拾，向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》，以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位，通通重新審視 Lesné 參與的論文，而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊，不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費，還被引用數千次，「因此誤導了整個學界。」另外，他也揪出 34 篇由其他作者撰寫，跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文，並上報國家衛生研究院。^[2] 因此，那斯達克股票交易所警告投資人， Cassava Sciences （股票代號： SAVA ）的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ，其股價或許會慘跌至個位數字。^[12]

儘管事件主要聚焦在 Lesné 上，就學術倫理來說，身為 2006 年那篇論文的通訊作者， Ashe 教授也得為研究品質負責。^[13-15]面對「誤導整個學界」的指控，她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究，說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ，屬於第一型；而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊（amyloid plaques）中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道：「從來就沒有臨床試驗針對第一型，但那才是我在研究中點出的失智關聯。」^[1]

在 Ashe 教授的辯駁下方，有幾名學者留言強調學界不該以偏概全，為了一則新聞報導，抹滅相關研究的重要性。^[1] 此外，目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗，也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件，包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例（CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28）；^[16] 所發表的論文，也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。^[10]

然而，就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗，都不是和 Aβ*56 直接相關，^{[11, 16]} Ashe 教授便責無旁貸了嗎？美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到，他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究，花了約一整年的時間，卻徒勞無功。^[11] 《科學》也提及不少實驗室，遇到一樣的情形。^[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人，都被謊言所羈絆，而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表，^[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路，難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害？

「你可以靠作弊發表論文，獲取學位，贏得補助」， Schrag 對《科學》的記者說：「但你不能用欺騙來治癒疾病」。^[2] 諷刺的是，十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她，因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。^[4]

備註

根據美國第一證券的解釋，「賣空」（short selling）的投資人會將非己有的股票售出，計劃未來以較低的股價買回。^[17] （筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利，還請會玩股票的讀者不吝指教，謝謝。）

參考資料

1. Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
2. Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
4. Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
5. MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
6. CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
7. Changsha Garden History (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
8. Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
9. An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
10. Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
11. Simufilam (Alzforum, 2022)
12. 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
13. 想一想：共同作者是誰（臺灣學術倫理教育資源中心，accessed on 26 JUL 2022）
14. 科技部對研究人員學術倫理規範（科技部，2017）
15. Corresponding author defined (Springer, 2020)
16. Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
17. 投資辭彙（FirstTrade，accessed on 28 JUL 2022）

不經意在網路上撞見有關 ceramide（神經醯胺，又稱賽洛美。本文統一稱呼神經醯胺）的廣告，內容約莫是：神經醯胺為人體皮膚角質細胞間脂質的一種，由脂肪酸和神經鞘胺醇基構成，既親水又親油，能夠增加角質細胞的保水功能。然其會隨年紀增長大幅流失，藉由服用神經醯胺，可幫助肌膚維持潤澤，並會形成保護屏障，使其免受紫外線、化學物質等的外來侵害。

當年齡逼近梅艷芳自人生謝幕的歲數，於此過分崇尚年輕的社會，再怎麼努力，仍免不了對肌膚年齡感到焦慮。於是進一步查詢了 ceramide，卻查到「神經醯胺有助於肌膚保養，卻會增加失智症風險」^[1]的報導。更有文章^[2]直接挑明，在補充神經醯胺增進年輕美麗的同時，會增加失智症風險。（不由得好奇揣想：是否失智症患者的肌膚便格外年輕美麗？）

神經醯胺是什麼？為何它有護膚效果

皮膚的結構可粗略分為表皮、真皮，以及皮下組織。表皮最外層的角質層是人體與外界環境間的重要屏障。以蓋房子來比喻，角質層的結構就像磚塊與砂漿，磚塊部分主要由角質細胞分化成的角蛋白纖維（keratin filaments）及聚絲蛋白（filaggrin）所構成；砂漿則由一層層的細胞間脂質所構成。一層層的細胞間脂質成分包括神經醯胺、游離脂肪酸，以及膽固醇。

其中神經醯胺佔了這些脂質質量的 50%。這些角質層中的脂質在維護皮膚屏障，以及防止水份流失上，扮演了重要角色。因此，近年許多外用的美容保養品中，常會添加神經醯胺，期能修復肌膚的屏障功能、增加肌膚保水度。（事實上，神經醯胺亦分為許多類型，不同保養品分別用了哪些種類的神經醯胺，又是另一個複雜的議題了。）^[3]

神經醯胺的外用效果

神經醯胺添加在乳液、乳霜等保養品，塗抹於皮膚的效果如何？

有研究者模擬皮膚天然保濕系統，調製了含有神經醯胺的乳液，將其塗抹於受測者的前臂內測進行測試^[5]。發現與其他不含神經醯胺的乳液、保濕液相比，神經醯胺乳液明顯增加了皮膚的保水度。

塗抹後 2 小時量測，各類乳液皆可明顯增加皮膚保水度。隨著時光流逝，保水度逐漸下降。到塗抹後 24 小時，神經醯胺乳液所增強的保水度仍顯著優於其他乳液。

經皮水分散失量也比未塗乳液前減少約 25%。（量測經皮水分散失量是因為：水分散失量少，自然保留於皮膚內的水分便較多。）

神經醯胺的內服效果

看來神經醯胺外用的效果還不錯。近來，商人們進一步提倡「吃的保養品」——「讓你的美麗由內而外」。那麼，內服神經醯胺對皮膚美容究竟有多少效用？

動物實驗顯示口服葡萄糖神經醯胺（glucosylceramides）可改善小鼠的皮膚屏障功能（根據為促進皮膚發炎的細胞激素 IL-1α 分泌量被抑制了），並可減少人類臉頰的經皮水分散失量 ^[6]。

另外有研究^[7]找了介於 20 至 60 歲間的男、女性，使其服用含有自發酵乳品分離，含神經醯胺的醋酸菌（Acetobacter malorum），服用 4 週後，檢測參與者臉頰、上臂內側、頸部、上背、足背的含水率。發現臉頰含水率顯著增加。經皮水分散失量及皮膚黏彈性質則試驗組與安慰劑組間無差異。

研究也利用血液生化檢驗、血液檢查、尿液檢查、血壓/脈搏、體重/體脂率/BMI值等數據檢測安全性。結果顯示：服用神經醯胺沒有造成任何生理傷害的跡象。

簡單說起來：神經醯胺可增進臉頰含水率，且不會對健康造成傷害。

神經醯胺與阿茲海默間關聯的機轉

而「神經醯胺會增加失智風險」的說法究竟從何而來？一般提及神經醯胺與失智的關係，多半是指其與阿茲海默症的關係。故事開始於有研究發現「血脂異常可能為造成阿茲海默症的因子」。

阿茲海默症可視為一種與周邊胰島素阻抗相關的代謝失調。胰島素阻抗與血脂異常有關，而血脂異常會造成肝臟產生的神經醯胺加多。此神經醯胺產量增加的現象，亦與肝臟脂肪變性引發的促發炎細胞激素之活化有關。

神經鞘脂（sphingolipid）代謝情形的變化，以及與神經醯胺合成相關之酵素的增加，造成細胞內神經醯胺增多。肝臟中生成，具有細胞毒殺性的神經醯胺及相關分子會促進胰島素阻抗的發生。

局部肝臟的發炎造成的損傷或細胞死亡使得神經醯胺及相關分子進入體內循環。由於這些分子為疏水性，它們能通過血腦障壁，導致包括減少胰島素訊息傳遞、增加促發炎細胞激素等神經毒殺效果。

這些異常會導致與氧化壓力、神經醯胺生成有關的一系列神經退化，可能導致腦部胰島素阻抗、細胞凋亡、神經髓鞘退化以及神經發炎。^[8]

簡而言之，科學家在探討血脂異常與阿茲海默症間之關聯性時，發現了神經醯胺所扮演的角色。

神經醯胺恐導致阿茲海默？修但幾勒！

2012 年，《神經學》期刊上一篇研究^[9]大膽宣示「血清中的神經醯胺增加阿茲海默症的風險」（Serum ceramides increase the risk of Alzheimer disease）。然就其結果數據看來，此昭示似乎證據尚嫌不足。

研究者於 1994～1995 年間在馬里蘭州找了 100 名介於 70 至 79 歲之間之婦女，歷經 9 年的追蹤後，99 名參與者（其中 1 名在研究開始時即因罹患失智而排除）中，27 名罹患失智。其中 18 名經診斷可能有阿茲海默症。

結果顯示，罹患阿茲海默症的參與者血清中脂質含量，9 種神經醯胺中，有 3 種^[註1]與阿茲海默的罹病風險比有關。研究者特別強調血清中含有中量 d18:1-C16:0 型神經醯胺者，風險比是少量者的 10 倍。（指稱『補充神經醯胺會增加失智症風險』的媒體敘述『血液中神經醯胺含量最高的女性，罹患阿茲海默症的機率是含量最低組的 10 倍。』十倍之說，來源即為此處。）該型神經醯胺含量最高的，風險比為最低者的 7.6 倍（此值未達統計上的顯著差異。當風險比已達到 7.6 倍還未見顯著差異，則 7.6 倍難以理解為普遍現象，恐僅為抽樣誤差等因素造成）。

該篇文獻也非毫無建樹，其指出，神經元細胞若曝露於 β 類澱粉蛋白（amyloid-β）_1-42（Aβ_1-42）下，會活化神經磷脂酶（sphingomyelinase），增加神經醯胺的量。且 Aβ_1-42 會增加氧化壓力，間接促使更多神經醯胺生成。增加的神經醯胺會加速 β 和 γ 裂解酶水解類澱粉蛋白前體蛋白（APP）而生成病理型態類澱粉。這些病理型態的類澱粉，即為目前認定造成阿茲海默症的主要原因之一。

除了從研究結果看，神經醯胺的量未必與阿茲海默症風險成正比，此篇文獻的疑慮尚有：

1. 納入的 100 名參與者中，有 28 名罹患失智，其比例遠高於台灣^[註2]、美國^[註3]及 WHO 的統計數據^[註4]。究竟是馬里蘭州的婦女失智率特別高，或研究者為了數據做了什麼未載明的篩選？

2. 研究表列的結果中，不同脂質的人數加總結果彼此相異，卻未說明原因。易引發「為使結果符合研究假說，移除了不利於驗證假說之數據」的猜疑。

吃進來的神經醯胺跑哪去了？

當然也不能完全排除外加神經醯胺加速阿茲海默形成的風險。我們也來看看「吃進體內的神經醯胺往哪裡去」。

以動物試驗來探討^[10]：給予大鼠口服神經醯胺，結果發現服下 12 小時以後，神經醯胺在皮膚與血漿中的濃度比為 0.7；120 小時後，神經醯胺在皮膚中的含量是血漿中的 4 倍；168 小時後，血液和血漿中已偵測不到神經醯胺。在皮膚的神經醯胺在動物口服神經醯胺 168 小時以後，約有 8% 在表皮層，92% 在真皮層。可知：口服的神經醯胺進入生物體後，最後大多會分佈於真皮層，且會轉移至表皮層。

結論

口服（或外用）神經醯胺是否會增加失智風險？暫時還未找到相關研究報導。然而，神經醯胺有許多種，看起來與神經退化有關的神經醯胺，與一般外用於皮膚及內服之神經醯胺並不相同。此外，目前證據看來，無論外服或內用，當不至對血液中或血清中的神經醯胺濃度有影響，自然也難以聲稱會造成失智了。

然而，我也沒有勇氣可以大膽宣告「服用神經醯胺沒有任何風險」。長期影響方面，還是要等時間來告訴我們答案了。

註解

1. 該篇研究中，此3種神經醯胺為：d18:1-C16:0 型神經醯胺、d18:1-C24:0 型神經醯胺與乳糖神經醯胺
2. 台灣失智症協會的數據顯示：台灣的失智症盛行率在 70~74 歲為 3.46%、75~79 歲則為 7.19%。
3. 美國的數據，在雙月刊《神經流行病學》（Neuroepidemiology. 2007; 29（1-2）: 125–132.）中提及美國 71～79 歲的人群中，失智症的盛行率為 5.0%。
4. WHO 的資料顯示全世界 60 歲以上罹患失智症的比例約為 5～8%。

參考資料

1. 神經醯胺保濕又能補強皮膚結構，但會增加失智症風險？（https://www.commonhealth.com.tw/article/83733）
2. 小心生活陷阱 可能讓人失智（https://www.ttv.com.tw/lohas/view/16959/554）
3. Meckfessel MH, Brandt S. The structure, function, and importance of ceramides in skin and their use as therapeutic agents in skin-care products. J Am Acad Dermatol. 2014;71（1）:177-84.
4. Kahraman E, Kaykın M, Bektay HS, et al. Recent Advances on Topical Application of Ceramides to Restore Barrier Function of Skin. Cosmetics 2019, 6（3）, 52; https://doi.org/10.3390/cosmetics6030052. 
5. Spada F, Barnes TM, Greive KA. Skin hydration is significantly increased by a cream formulated to mimic the skin’s own natural moisturizing systems. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:491-497. 
6. Uchiyama T, Nakano Y, Ueda O, et al. Oral Intake of Glucosylceramide Improves Relatively Higher Level of Transepidermal Water Loss in Mice and Healthy Human Subjects. J Health Sci. 2008; 54:559-566
7. Tsuchiya Y, Ban M, Kishi M, et al. Safety and Efficacy of Oral Intake of Ceramide-Containing Acetic Acid Bacteria for Improving the Stratum Corneum Hydration: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study over 12 Weeks. J Oleo Sci. 2020;69（11）:1497-1508.
8. Le Stunff H, Véret J, Kassis N, et al. Deciphering the Link Between Hyperhomocysteinemia and Ceramide Metabolism in Alzheimer-Type Neurodegeneration. Front Neurol. 2019;10:807.
9. Mielke MM, Bandaru VV, Haughey NJ, et al. Serum ceramides increase the risk of Alzheimer disease: the Women’s Health and Aging Study II. Neurology. 2012;79（7）:633-41.
10. Ueda O, Hasegawa M, Kitamura S. Distribution in skin of ceramide after oral administration to rats. Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24（2）:180-4.