分享本文至 E-mail 信箱

學術引用格式

MLA (點一下全選)

APA (點一下全選)

EndNote(.enw)

尋找保護性的基因突變:為什麼有人不會得阿茲海默症?

文 / 周成功(任教長庚大學生物醫學系)

許多遺傳性疾病都是因為基因突變,造成胺基酸序列改變,使得蛋白質功能喪失而得病。但有沒有人會因為攜帶了特定的基因突變,反而不容易罹患特別的疾病?找到這些保護性的基因突變,可以讓我們更了解疾病的成因,發展有效的預防或治療的藥物。透過大規模基因定序與病歷資料庫的分析,最近發現的確有些基因突變能保護老年人不容易得到阿玆海默症。

阿茲海默症又稱老年失智症,主要病徵就是認知和記憶能力逐漸喪失,它發生的機會與年齡成正比;過了65 歲,每5 年發病率會增加一倍。迄今仍無有效的治療方式。造成疾病確實的原因還不完全清楚,不過許多證據都指向一個蛋白:amyloid β precursor(APP)。APP 是神經細胞上的一個膜蛋白,真正的生理功能並不清楚。它會被酵素切出一小段蛋白,稱作β amyloid。β amyloid 自己很容易聚集成塊。解剖阿茲海默症病人的腦子,會看到神經組織中有許多β amyloid 聚集的斑塊。β amyloid 形成的斑塊是判定阿茲海默症一個重要標記。

1987 年科學家發現早發性家族遺傳的阿茲海默症患者,帶了APP 基因的特定突變,確立了兩者之間的關係。但從APP到β amyloid 的斑塊,是造成阿茲海默症的原因?還是病發後的結果,一直沒有定論。

圖一:APP 會被三種不同的蛋白分解酵素(α、β 和γsecretase)切割而產生不同的片段。因此要減少 β amyloid(AP)的產生除了利用抗體之外,也可以尋找β 和γsecretase 的抑制劑作為對抗阿茲海默症的利器。

雖然人老之後容易得阿茲海默症,但為什麼仍有許多老人完全沒有失智的困擾?會不會這些人帶著一些未知但會保護神經老化的基因?為了回答這個問題,冰島的科學家首先分析了1795 位冰島居民完整的基因組序列和就醫記錄,結果發現千分之五的冰島人身上APP 基因第673 個胺基酸會從alanine 突變成threonine。接下來再用40萬名北歐人的檢體作全面的檢測,發現帶了這個APP 基因突變的人與一般人相比,有5 倍的機會活到85 歲而沒有罹患阿茲海默症。

這個673 胺基酸發生突變的APP 蛋白比較不容易被酵素切出β amyloid !這個特性解釋了它的保護機制,同時也進一步證實APP 產生β amyloid 是造成阿茲海默症的原因。對大多數正常人來說,可以減少β amyloid 的方法,就是去找可以抑制切割APP那個酵素活性的藥物,或是可以結合β amyloid 抗體,利用抗體去清除或是阻止它們聚集成塊。

直到目前為止,雖然有好幾家藥廠正在發展這些藥物,有的己經進入臨床實驗,但前景仍未可知。特別是去年8 月中,連續兩家藥廠,輝瑞(Pfizer)和禮來(Eli Lilly),前後宣佈他們各自發展的β amyloid 抗體,在上千人次大規模的臨床實驗都未見臨床徵狀改善的效果。這些失敗的臨床實驗是否代表β amyloid 並不是阿茲海默症真正的病因?冰島的這個研究結果,基本上仍然支特β amyloid 是阿茲海默症形成原因的假說。同時禮來藥廠的臨床實驗數據顯示,藥物對某些臨床徵狀的改善似乎仍然有一些效果。

圖二:阿茲海默症患者組織於顯微鏡下可見神經纖維糾結以及蛋白質過度磷酸化。(圖片來源:www.nia.nih.gov)

真正關鍵的問題還是我們對慢性疾病致病機制的瞭解非常欠缺。β amyloid 在腦部形成聚集斑塊到發病中間可能長達25 年,我們並不知道β amyloid 形成聚集斑塊的過程是否可逆。換言之,己經得到阿茲海默症的病人,是否能減少β amyloid 的形成而延緩病情惡化,或甚而使病情好轉本身就是個問題!一個類似的例子是膽固醇與心臟血管病變之關係。高膽固醇會造成心臟血管病變是個大家都接受的理論,因此很快就發展出降膽固醇的藥:statin。但是statin 對心臟血管病變真正的影響其實是預防而非治療。

因此我們真正要思考的是:如何設計臨床實驗來回答利用藥物減少 β amyloid聚集斑塊是否真的能防止阿茲海默症的發生。這個臨床實驗將面對多重的挑戰,包括如何挑選受試者?需要多少受試者?誰來支持這個可能需要25~30年才知道結果的臨床實驗?這些問題都是傳統臨床實驗未曾遇見過的,顯然我們需要一些全新的思維才能應對這個未來的挑戰。

參考資料

  1. Callaway, E., Gene mutation defends agains t Alzheimer’s disease, Nature, Vol. 488: 153, 2012.
  2. Jonsson, T.et al., A mutation in APP protect against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline,Nature, Vol. 488: 96-99, 2012.
  3. Goldgaber, D. etal. , Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brain amyloid of Alzheimer’s disease,Science, Vol. 235: 877-880, 1987.

原刊載於 科學月刊 第四十四卷第二期

關於作者

科學月刊

非營利性質的《科學月刊》創刊於1970年,自創刊以來始終致力於科學普及工作;我們相信,提供一份正確而完整的科學知識,就是回饋給讀者最好的品質保證。