咖啡因與低出生體重的關係

• 作者／醫療新知
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• 林口長庚醫院 兒童內分泌科 邱巧凡醫師／新生兒科 江明洲醫師

兒童內分泌生長門診中很常出現的一個族群是「胎兒小於妊娠年齡」的孩子。

這些小朋友在長大的過程中，相較於正常出生體重的孩子，容易出現身材矮小、性早熟、過重、肥胖，甚至到成人時期罹患代謝症候群與心血管疾病的風險也明顯較高，兒童健康守護者應特別留意。

什麼是「胎兒小於妊娠年齡」

胎兒小於妊娠年齡（small for gestational age, SGA）是指「出生體重低於同樣妊娠週數新生兒第十百分位或低於負二個標準差者」。

如何知道我的孩子是否為「胎兒小於妊娠年齡」

大家可以參考以下圖片對照寶寶出生週數與體重，即可得知寶寶出生體重是否符合該週齡。

舉例來說：一個懷孕 39 週出生的足月寶寶，出生體重只有 1800 公克，屬於「胎兒小於妊娠年齡」。

為什麼會「胎兒小於妊娠年齡」

造成「胎兒小於妊娠年齡」的原因包含：母體因素、胎盤因素與胎兒因素。

• 母體因素：如高血壓、子癲前症、營養不良、甲狀腺功能低下、感染、抽菸、吸毒、飲酒、高齡妊娠等。
• 胎盤因素：如胎盤血管異常（如單一臍動脈、雙胞胎輸血症候群）。
• 胎兒因素：染色體異常、先天性異常、胎兒感染等。

「胎兒小於妊娠年齡」孩子成長過程會面臨哪些健康問題

• 新生兒時期

約有 1／3「胎兒小於妊娠年齡」寶寶，在新生兒時期因為肝醣儲積不足，脂肪量不足，造成「低血糖」的發生。也容易因為體表面積相對較大，皮下脂肪相對不足，而增加「低體溫」的風險。若早產合併胎兒小於妊娠年齡，也明顯「增加新生兒死亡率」。

• 嬰兒期

「胎兒小於妊娠年齡」的寶寶往往在出生後 3～6 個月開始出現「追趕生長」，且常常體重追趕得比身長來的快。研究發現，此階段的體重快速增加將大幅提升未來長期肥胖、代謝性症候群與心血管疾病的風險。

• 兒童時期與青春期

生長

大多數「胎兒小於妊娠年齡」的兒童，可在成長過程發生「追趕生長」。即生長速率可高於同齡同性別之平均值，使生長曲線逐漸邁入正常範圍。將近 90%「胎兒小於妊娠年齡」的兒童可在兩歲前完成「自發性追趕生長」；若「早產」合併「胎兒小於妊娠年齡」，則需要更長時間完成追趕生長，大部分可在四歲前追趕達標。

然而，仍然有 10% 左右的「胎兒小於妊娠年齡」兒童無法完成自發性追趕生長，造成終生持續身材矮小。此族群目前在美國、歐盟與日本皆已列為「生長激素治療」之適應症族群。此族群透過適當的生長激素治療，除了可改善身高預後，還可改善身體組成（減少脂肪量、增加肌肉量）、改善高膽固醇血症，並提升骨質密度。

青春期發育

大多數「胎兒小於妊娠年齡」的青春期發育時間會落在正常時間：女孩 8～13 歲，男孩 9～14 歲。但平均而言，「胎兒小於妊娠年齡」兒童的青春期還是會早於正常出生體重的兒童（初經比正常出生體重兒童提前 5～6 個月），女孩容易發生「早發性陰毛發育」，青春期的進展速度也較快，但青春期階段的生長速率卻較為緩慢，而這樣「偏早又偏快的青春期，以及偏慢的長高速率」，往往不利於理想成人身高的達成。

神經發展與認知

大部分「胎兒小於妊娠年齡」兒童的腦部發育是正常的。但在極度早產兒，會增加發展遲緩、認知功能障礙、注意力不足過動症與學習障礙的風險。

• 成人時期

相較於正常出生體重的兒童，「胎兒小於妊娠年齡」兒童在成人階段有較高的機率罹患中樞型肥胖、脂質異常、胰島素阻抗、葡萄糖代謝異常、高血壓等代謝症候群與心血管疾病，特別是兒童時期高熱量飲食、體重快速增加的肥胖兒童。由此可見「小時候胖」幾乎註定成人以後肥胖的趨勢，甚至助長成人肥胖併發症的發生。

「胎兒小於妊娠年齡」的寶寶，從出生一直到長大成人，都有許多健康議題需要特別關注。建議此族群家長，應格外留意以下幾點：

1. 「胎兒小於妊娠年齡」的寶寶，於兩歲以前的生長曲線未達標請先不要過度擔心，出生後應密切配合新生兒科醫師或兒科醫師的追蹤安排，留意後續的生長發育狀況。
2. 若 3～4 歲生長曲線仍明顯落後，請就診兒童內分泌科進一步評估診療。
3. 應留意是否過早出現第二性徵。若女孩 8 歲前胸部、陰毛發育，10 歲前初經來潮；男孩 9 歲前睪丸長大、陰莖明顯變長變粗、長陰毛，請務必就診兒童內分泌科。
4. 應避免不當餵食導致過度的體重增加，因為這將大幅提升未來代謝症候群與心血管疾病的風險。

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睡覺的時候，感覺有人手伸入她的睡褲，輕撫腹部。^{[1, 2]}女子睜開雙眼。輕聲喚不醒身旁的男友，轉而大叫他起來開燈。突然亮起的光線下，一個約莫 178 公分高，85 公斤重的男人，站在床尾，自稱是對面鄰居。^[1]

感恩節週末

2006 年，38 歲的 Mark Bonnstetter 跟著懷孕的太太回娘家，^{[1, 2]}期間第 3 個小孩誕生。全家多待一週後，^[1]只有於東伊利諾大學（Eastern Illinois University）擔任首席運動傷害防護員的他，^{[1, 3]}因為工作而提前在感恩節週末，回到伊利諾州 Charleston 市的 Woodfield 巷。^{[1, 2]}返鄉過節的左右鄰居趁便請託，要他每日代為開燈，佯裝屋主在家，以防宵小。^[1]

11 月 25 日那天，^{[1, 2, 4]}Bonnstetter 晚上 6 到 9 點要工作。假期夜間照顧孩子，害他缺乏睡眠，還未及補足。逼得 Bonnstetter 早餐喝 2 杯咖啡；9 到 11 點再 2 杯；下午飲用 2 瓶 Diet Cokes；上班時又灌了大量 Diet Pepsi，好不容易才撐到收工。回到家即便不早，他仍記得幫忙鄰居點燈。終於就寢，卻沒睡好。凌晨 3 點醒來，睡著之後，又被聲音吵醒。^[1]

循著噪音的源頭，Bonnstetter 望向窗外：對面沒有請他看家的那戶，燈亮著，前門微開。心懷守望相助的責任感，Bonnstetter 前去查勘。進入屋內，巡過一個又一個房間，關掉廚房的燈，再往主臥室走…。^[1]

他聽到女性微弱的說話聲，變成喊叫。房裡的燈光，瞬時明亮。Bonnstetter 被請離，走著、走著，流連於廚房。女子不得不親自把人領到門口，再目送他跨過馬路返家。Bonnstetter 躺回床上，一覺天光。醒來後，整個過程忘得乾淨，照常出門上班。另一邊，女子的母親回來，聽說此事，通報警方。^[1]

夢遊病史

Bonnstetter 跟他哥，童年時共睡一房。除了爸媽之外，兩人也是彼此夢遊（parasomnia；sleepwalking）的目擊者。^[1]兒童夢遊的人口比例，較成年人高：學齡前約有 1%；學童則為 2% 左右。發生的頻率，通常一週幾次。少數成人受藥物或酒精影響，抑或是睡眠品質不佳時，也會夢遊。^[5]Bonnstetter 雖然沒酗酒，但是妻子與岳父母，卻不時見他在夜間晃蕩。有一回到外地參加體育賽事，住同個旅館房間的醫師，發現 Bonnstetter 迷糊地邊走邊咕噥。安全起見，還特別知會當地警方。^[1]

以往頂多是在屋裡「巡邏」，或探查窗外情況，Bonnstetter 的動機似乎出於保護家人，避免他們被不存在的危險傷害。這算是成人夢遊的典型之一。^[1]眼神呆滯地四處走動之餘，有些人還會執行複雜的動作，像是進食、說話或者操作機器。^[6]Bonnstetter 就偶爾會無厘頭地搬弄物品，例如：溫柔地把時鐘擺在嬰兒床上。過去不管是哪種情形，結果都無傷大雅。然而感恩節的意外，竟破天荒地鬧成了刑事案件。^[1]

逮捕、起訴

11 月 28 日，Bonnstetter 遭警察逮捕。^[2]他放棄保持緘默的權利，反覆否認性侵，只想向受害者致歉。原以為基於先前醫師通報的夢遊紀錄，警方能理解並放人，^[1]沒想到 12 月 11 日 Bonnstetter 還是被起訴了。^[2]據說罪名包括非法入侵、性侵，以及蓄意強姦未遂。^[1]另一說是沒有被控性侵，但加上侵入竊盜。^[4]

睡眠檢查

Bonnstetter 的律師建議他做睡眠檢查（polysomnography；sleep study）。^{[1, 2]}廣義來說，涵蓋睡覺時的腦波、血氧、心律、呼吸，以及眼睛和腿的活動等；^[7]而這裡大概會著重能提出證據的項目。Bonnstetter 最先拜訪的睡眠實驗室，聽說官司進行中，便拒絕了。於是，他改去若許大學醫療中心（Rush University Medical Center），找專治睡眠障礙的神經科醫師和心理師。^[1]

2007 年 8 月 16 日的檢查報告，指出 Bonnstetter 罹患輕微的姿勢阻塞型睡眠呼吸中止症候群（positional obstructive sleep apnoea syndrome），^[1]也就是躺著比較吸不到氣，側睡會好得多。^[8]隔天計劃要再現出事那天的條件，攝取過多咖啡因，然後觀察睡眠。然而，這種作法須要大學研究委員會核可，訴訟在即，Bonnstetter 跟太太絕不能等。^[1]

夢遊的條件

該醫療中心，受辯護律師委託出庭作證的 Rosalind Cartwright 醫師，手邊數據不足，只好拿既有資料，比對診斷標準。^[1]睡眠有 4 個階段，前 3 個從 N1 到 N3，為非快速動眼期（non-rapid eye movement cycle；NREM）；末了的則是快速動眼期（rapid eye movement；REM）。^{[9, 10]}一般人每晚會以 N1、N2、N3、N2、REM 的順序，重複 4 至 5 輪。^[9]典型的夢遊，起始於剛入睡的幾小時，即非快速動眼期的N3。^{[6, 9]}Bonnstetter 不確定意外當天何時就寢，僅從下班時間和幫鄰居點燈等，估計應該是午夜。他可能3點和之後各醒來一次。而根據被害人的說法，Bonnstetter 約莫於早上 4 點半至 5 點之間，擅闖民宅。由此或許能勉強推測，事發時間在第二輪的非快速動眼期。^[1]

為求更精確的診斷，Bonnstetter 睡眠檢查的光碟，被送往史丹佛大學（Stanford University）。該校以Christian Guilleminault 為首的 3 名醫師，於 2008 年 3 月 3 日的報告裡，寫道Bonnstetter整晚的第一輪非快速動眼期，腦部慢波活動較一般的平均值低。文獻指出，若再加上下列兩個條件，就有可能導致夢遊：^[1]

1. 之前的睡眠剝奪，讓現在更需要慢波睡眠（slow-wave sleep），^[1]也就是非快速動眼期的 N3。^[9]的確，感恩節那幾天，Bonnstetter 沒睡飽，迫切渴求補眠。^[1]
2. 有某個同步的刺激，提升從慢波睡眠醒來的機會。事發前 Bonnstetter 在 14 個鐘頭內，攝取 826 毫克的咖啡因。咖啡因會阻斷腺苷受器（adenosine receptors），睡眠剝奪後，緩慢接收 600 毫克，就足以促進清醒。甚至有研究認為，夢遊時的暴力行為，跟過量的咖啡因有關。好在他敦親睦鄰，沒有大打出手。至於輕微的睡眠呼吸中止症候群，也是會使他醒來的原因之一。^[1]

除此之外，Bonnstetter 在非快速動眼期，睡睡醒醒的循環交替異常頻繁，是夢遊者典型的症狀之一。^[1]

無罪釋放

2007年初，東伊利諾大學的實習刊物《每日東部新聞》（The Daily Eastern News），質疑 Bonnstetter 何以持續任職，還討論他是否曾與運動員單獨接觸。文章內容鉅細靡遺，不僅有律師和學校多位主管的名字，連被告與受害者的完整住址，都寫得一清二楚。^[2]想必在校內及附近社區，掀起軒然大波。

2008 年 10 月 24 至 27 日，案件開庭。^{[1, 11]}辯護律師以圖表說明，夢遊者跟正常人在非快速動眼期的慢波差異。陪審團專注聆聽，Bonnstetter如何意識矇矓地誤闖民宅。檢察官則以Bonnstetter在燈亮後，還能自我介紹為由，駁斥此番論述。律師隨即強調夢遊後的失憶，證明被告當時的精神狀態不佳。雙方一來一往，嚴密攻防。^[1]26日《每日東部新聞》立場轉變，大量引用Rosalind Cartwright醫師等專家證人的說法，解釋夢遊的可能性。^[4]27日，陪審團採信醫學證據，在傍晚6點做出無罪判定。^[11]

洗清冤屈的Bonnstetter，後來繼續在原部門服務，並逐步升遷。^[3]Rosalind Cartwright和Christian Guilleminault醫師，則於2013年7月的《臨床睡眠醫學期刊》（Journal of Clinical Sleep Medicine）上，介紹此案背後的學理根據。^[1]

參考資料

1. Cartwright RD, Guilleminault C. (2013) ‘Defending sleepwalkers with science and an illustrative case’. Journal of Clinical Sleep Medicine, 9(7):721-6.
2. Daniels M. (12 JAN 2007) ‘Bonnstetter working despite charges’. The Daily Eastern News, Eastern Illinois University, U.S.
3. ‘Mark Bonnstetter’. The Eastern Illinois Panthers, Eastern Illinois University, U.S. (Accessed on 14 NOV 2023)
4. Di Benedetto S. (26 OCT 2008) ‘Doctor says Bonnstetter was likely sleepwalking’. The Daily Eastern News, Eastern Illinois University, U.S.
5. ‘Parasomnias: Sleepwalking’. Johns Hopkins Medicine. (Accessed on 15 NOV 2023)
6. American Psychological Association. ‘Sleepwalking Disorder’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 15 NOV 2023)
7. ‘Polysomnography (sleep study)’. (17 FEB 2023) Mayo Clinic.
8. Srijithesh PR, Aghoram R, Goel A, et al. (2019) ‘Positional therapy for obstructive sleep apnoea’. Cochrane Database Systematic Review, 5(5):CD010990.
9. Patel AK, Reddy V, Shumway KR, et al. (07 SEP 2022) ‘Physiology, Sleep Stages’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
10. Newsome R, Singh A. (15 May 2023) ‘Slow-Wave Sleep’. Sleep Foundation.
11. Mellendorf K. (27 OCT 2008) ‘Bonnstetter found not guilty’. The Daily Eastern News, Eastern Illinois University, U.S.

一月前與妻子分居，30 來歲的東南亞裔英國男子，搬回去跟母親同住。他工作輪班，不時日夜顛倒，喝酒和蠻牛（Red Bull）苦撐。^[1]

飲品所含的酒精以 10 公克為 1 單位，女性每日飲用建議上限為 1 單位，男性則不宜超過 2 單位。^[2]另外，多數能量飲料每毫升約含 0.32 毫克咖啡因，也就是 250 毫升裝的每罐有 80 毫克。^[1]健康成人每日攝取 400 毫克以下，通常還算安全，^[3]而且適量的咖啡因，對情緒、注意力，以及將外來資訊轉為可儲存形式的記憶編碼（memory encoding）都有助益。^{[1, 4]}

男子每天消耗 12 罐 250 毫升的蠻牛，即單日咖啡因攝取量高達 960 毫克。事發當天，他還喝了 7 個單位的酒精飲料。^[1]兩者皆以倍數超標。

被害妄想

咖啡因會促進中樞神經系統的多巴胺活動，過量攝取可能導致焦慮、不安、狂躁，甚至感知錯亂進而發瘋。若在極端壓力下，每日超過 200 毫克，就會增加幻聽的風險。^[1]

果不其然，男子產生被害妄想（delusions of persecution），因持刀及刑事損害遭捕，被押去當地醫院的急診室檢查。醫療人員瞧他外表毫髮無傷，只肌肉注射一針鎮靜劑lorazepam，又把人還給警方。稍後，他以非自願病患的身份，住進精神病房。^[1]

急性腎損傷

毫無相關家族病史的男子，12 年前經歷情緒低潮，並在 1 年後試圖用藥自殺，但未曾這樣鬧事又入院。他在病房裡焦慮躁動，抱怨背疼，可是X光照不出原因。2 天後，男子腹痛嘔吐。以下為他驗血結果的異常項目：^[1]

• 肌酸酐（creatinine；Cr）：肌酸酐是肌肉代謝物，理應由腎臟過濾，隨尿液排出，不會留太多在血液裡。^[5]男子的肌酸酐濃度為 1,205 μmol/L，落在正常範圍 59 – 104μmol/L 之外。^[1]
• 估計腎絲球過濾速率（estimated glomerular filtration rate；eGFR）：eGFR展現腎臟過濾廢棄物的能力，^[6]正常值必須大於90 ml/min。男子的檢測結果是4 mL/min。^[1]
• 肌酸激酶（creatine kinase；CK）：肌酸激酶是骨骼肌、心肌和腦裡面的酵素。上述組織受損時，肌酸激酶會流入血液。^[7]男子的肌酸激酶濃度為 3,336 U/L，超過標準範圍 40-320 U/L 的上限。^[1]
• C反應蛋白（C-reactive protein；CRP）：C 反應蛋白是一種由肝臟製造的蛋白質，身體發炎時，濃度會增加。^[8]正常來說得小於 10mg/L；他的檢驗結果卻為 38.8 mg/L。^[1]

男子顯然得了急性腎損傷（acute kidney injury）。及至此刻為止，他在病房服過抗精神病藥物 olanzapine、止吐劑 cyclizine，以及止痛劑 ibuprofen 和 dihydrocodeine/paracetamol。^[1]雖然其中主要由腎臟代謝的藥物，有機會影響腎功能，但他的藥量不大；^{[1, 9, 10]}而且男子早在被捕後就鮮少排尿，表示當時腎已有毛病。過往有些類似的案例，起因於攝取過量咖啡因；^[1]短時間內灌太多酒，而重挫腎臟的情形，也偶爾可見。^[11]醫師判斷男子的病況，是喝太多能量飲料所致。^[1]

血液透析（洗腎）

精神科將男子轉去急性醫院深入檢查，發現其右腰觸診會痛；靜脈血稍微偏酸；尿液有白血球、過量蛋白質及微量血液；而腹部和骨盆的電腦斷層掃描影像，顯現腎臟問題引發的皮下水腫（subcutaneous oedema）。^[1]他在那裏接受血液透析（俗稱「洗腎」；haemodialysis），用機器過濾腎臟無法處理的髒血。^{[1, 12]}十幾天後，才被送回精神病房。^[1]

男子此時已經沒有脫序的精神症狀，只是亢奮了點。醫師提高抗精神病藥物 olanzapine 的劑量，並加上情緒穩定劑 sodium valproate 長效型。出院時，仍維持這兩種藥物，但劑量更高。不過，隔週男子就自行停藥。^[註]離開醫院 2 個禮拜後，他的肌酸酐濃度，降到略高於標準的 111μmol/L，腎臟功能大致穩定。後續精神科總共追蹤兩次，之間相隔數月。男子的情況良好，表示自己不再喝能量飲料。^[1]

備註

任意停用抗精神病藥物，有使病情惡化的危險。如果想停藥，請務必在醫師的監控下，逐漸減少劑量。^[13]

參考資料

1. Kelsey D, Berry AJ, Swain RA, et al. (2019) ‘A Case of Psychosis and Renal Failure Associated with Excessive Energy Drink Consumption’. Case Reports in Psychiatry, 3954161.
2. European Commission. (31 MAY 2022) ‘Guidance for alcohol consumption’. Health Promotion and Disease Prevention Knowledge Gateway.
3. ‘Spilling the Beans: How Much Caffeine is Too Much?’ (12 DEC 2018) U.S. Food & Drug Administration.
4. American Psychological Association. ‘Encoding’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 29 MAY 2023)
5. ‘Creatinine test’. (09 FEB 2023) Mayo Clinic.
6. ‘Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR)’. (17 JUN 2021) Cleveland Clinic.
7. ‘Creatine Kinase (CK)’. (11 APR 2022) Cleveland Clinic.
8. ‘C-reactive protein test’. (22 DEC 2022) Mayo Clinic.
9. Ngo VTH, Bajaj T. ‘Ibuprofen’. (05 JUN 2022) In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
10. Thomas K, Saadabadi A. ‘Olanzapine’. (08 SEP 2022) In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
11. Cleveland Clinic. (23 JUN 2021) ‘How Alcohol Affects Your Kidney Health’. Health Essentials.
12. ‘Hemodialysis’. (JAN 2018) U.S. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
13. Keks N, Schwartz D, Hope J. (2019) ‘Stopping and switching antipsychotic drugs’. Australian Prescriber, 42:152–7.