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研究者發現涉及長期記憶形成的關鍵分子

一個人對於某事件的經歷如何轉換成記憶,那能在數月,甚至數年後被存取呢?一個由賓州大學科學家所領導的團隊,對於這個問題的答案,已快要呼之欲出了。他們確認一種關鍵分子,在協助將短期記憶轉換成長期記憶上,至關緊要。這些蛋白質也許會成為藥物的目標,能夠強化記憶,減緩某些認知症候群(cognitive symptoms,認知症狀),疾病特徵包括精神分裂症、憂鬱以及帕金森氏症和阿茲海默症。

Joshua Hawk,現為耶魯博士後研究員,領導這項研究。這項研究是他在賓大神經科學畢業小組時,其博士研究的一部分。他與 Brush 家族生物學教授,Ted Abel 一同研究。其他賓大團隊成員包括 Shane Poplawski、 Morgan Bridi、Allison Rao、Michael Sulewski 以及 Brian Kroener。賓大研究者與 Howard Hughes 醫學研究所與德州大學西南醫學中心的 Angie Bookout 及 David Manglesdorf 合作。

「這裡有許多種藥物能治療這些症候群中的某些疾病,例如精神分裂症,」Abel 說,「但它們並沒有治療病患的認知缺陷,那能包括記憶障礙(difficulties with memory)。這項研究探尋更明確的目標以治療認知中的缺陷。」

這項發表在 Journal of Clinical Investigation 中的研究,聚焦在一群稱為細胞核受體(nuclear receptors)的蛋白質,那涉及各種生物功能的調控,包括記憶形成。

細胞核受體是一種轉錄因子(transcription factor),這種蛋白能與 DNA 結合,並調控其他基因的活性。它們的調控角色也許在記憶形成裡十分重要,因為在腦中透過神經元突觸的強化,將短期記憶轉變成持續很久的記憶,需要基因轉錄。

為確認這種等級的轉錄因子在記憶形成中扮演什麼角色,研究團隊利用一種普通方法訓練老鼠,以創造地點與事件的記憶,其中,動物學會將特殊情境(context)或某些音調關聯到特定經驗。與地點或情境有關的部份,據信是在海馬迴(hippocampus)中被編碼,而與某種線索(cue),例如音調,產生關聯的記憶則被認為在杏仁核(amygdala)中被編碼。

當老鼠暴露在初步訓練後的 24 小時內,檢查全部 49 個細胞核受體基因的表現模式。他們發現其中 13 個,在訓練後的頭二個小時內,在海馬迴中增加表現。有種細胞核受體稱為 Nr4a,其三種成員全都包含在這一組內。這些 Nr4a 基因,先前被發現,在使用某種記憶強化藥物,稱為組織蛋白去乙醯化抑制劑(histone deacetlylase inhibitors),或 HDAC 抑制劑(HDAC inhibitors)後會增加其表現。

科學家接下來創造出一種基因轉殖鼠,他們能選擇性地阻斷這三種 Nr4a 基因的活化。

「擁有這種基因轉殖鼠非常有幫助,」Hawk 說。「我們能操縱它,使得這些 Nr4a 基因只會在腦中某些區域內作用,接著看看老鼠的記憶形成能力會受到什麼影響。」

當研究者使老鼠第二次暴露在訓練情境中時,他們發現基因轉殖鼠與正常老鼠相較,與訓練舉行地點有關的記憶減少了 — 這些記憶位於海馬迴中。相較之下,這些變種老鼠對與線索相關的(在訓練期間播放的音調)杏仁核相關記憶仍完好如初。

「這些老鼠的情境記憶已受損,那意味著某件發生在海馬迴內的事情受到影響,」Abel 說。「那正是阿茲海默症與精神分裂症患者所失去的那類型記憶。」

研究團隊亦證明,變種鼠的短期記憶未受損害。在短期記憶任務中受訓時,牠們的表現,與其正常的同種類似。

此外,科學家在缺乏 Nr4a 的老鼠身上注射 HDAC 抑制劑(那在正常老鼠中會增強記憶),藉此證實這些 Nr4a 基因在長期記憶儲存中扮演了某種角色。這種處置並未強化變種鼠的記憶形成能力,這暗示這種藥物作用在這些 Nr4a 基因上以促進長期記憶的儲存。

最後,研究者為了找出身為 Nr4a 的「下線」分子而篩檢老鼠,而那可能是發訊連鎖(signaling cascade)的一部分,這些細胞核受體藉此協助創造長期記憶。

他們發現二種基因,Fosl2 與 Bdnf1,那顯然是這些 Nr4a 基因的下游目標,而且經 HDAC 抑制劑處理後,基因表現亦增加。

「尋找這些目標就新藥開發而言,大有可為,」Abel 說。「絕大多數的精神分裂症、憂鬱症與其他一些神經失調藥物現在多以神經傳導物質系統(neurotransmitter systems)為目標,而且(這些藥物)也能對許多系統產生影響。在此例中,我們能更明確地改變基因表現。」

「我們在此強化記憶的路徑上能取得更多的選擇權,」Hawk 說,「我們就愈有可能發現有效的藥物。」

資料來源:Research finds key molecules involved in forming long-term memories. Medical X Press [September 10, 2012]

轉載自 Only Perception

 

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