MERS 奈米疫苗堂堂登場！如何完成一場偽裝成病毒的模仿遊戲？

本文轉載自食藥好文網

• 文／黃育琳 食品技師

民以食為天，你吃的食物是安全的嗎？

中國大陸上海市在 1988 年曾因毛蚶貝類污染而爆發 A 型肝炎疫情，造成約 30 萬人感染，其中 47 人死亡 ^[1]。

我國於 2014 年 10 月至 11 月期間，急性病毒性 A 型肝炎本土病例達 30 人（其中 25 人住院），經衛生福利部疾病管制署（以下簡稱疾管署）與衛生局調查發現，多數病例於潛伏期間有生食蠔類（牡蠣）、文蛤或蛤蜊等貝類水產品 ^[2]。

這起事件極有可能是所謂的「食媒性疾病」。

何謂食媒性疾病？

食媒性疾病或稱食源性疾病（foodborne illness or foodborne disease）是指經由吃進被污染的食物或飲水等所致的疾病，常見症狀包含噁心、嘔吐、腹痛及腹瀉等。

依世界衛生組織的資料顯示，全球每年約有 6 億人因食用受到污染的食物或飲水而生病，其中 42 萬人死亡，又以兒童占多數。學童在校園中常暴露於共同的飲食及水源，人與人之間接觸密切，傳染病原很容易透過飛沫、糞口與接觸途徑傳播，易造成校園群聚感染事件發生 ​​^[3]。

但追溯污染源並不容易，食物在種植（或養殖）、採收、儲存、運送、製造、加工、包裝及烹調等任一階段都有可能被污染。且旅行和國際貿易頻繁更是提高被污染食品跨國散播的可能性 ​​^[3]，使農場到餐桌的食安管理顯得十分重要。

A 肝病毒之分布

一開始提到因吃下受 A 型肝炎病毒（Hepatitis A virus，以下簡稱 A 肝病毒）污染的食物而感染 A 型肝炎，就是很典型病毒型食媒性疾病的例子。

A 肝病毒的流行主要與當地的衛生環境有關，主要流行地區包括亞洲、非洲與中南美洲等地區，尤以東南亞、印度、中國大陸等地區較為嚴重。

在開發中國家，人民多半在嬰幼兒時期，常因攝入受 A 肝病毒污染的水或食物而感染（通常 6 歲以下兒童感染約有 70% 無臨床症狀或症狀輕微），成年後多半已具有免疫力。

然而在已開發國家，衛生環境大致較佳，很多年輕人並未感染過 A 肝病毒而不具免疫力。臺灣便是如此，大部份的兒童及青少年（尤其是都會地區）都未具 A 型肝炎抗體，使爆發流行的風險增加 ^[1]。

A 肝病毒之特性與感染症狀

A 肝病毒是一種無套膜，直徑約為 27 nm 的 RNA 病毒，潛伏期約 15～50 天，其所引起的 A 型肝炎，屬第二類法定傳染病 ​​^[1]。

患者臨床症狀包含發燒、肌肉酸痛、疲倦、食慾不振、腹部不適、噁心、甚至嘔吐等，持續幾天後，病人會出現有茶色尿或併有眼白變黃（即黃疸）的徵兆，急性 A 型肝炎並無特殊療法，通常採一般的支持性療法即可痊癒 ^​​[1]。

而 A 肝病毒主要是透過糞口途徑傳播，最可能被污染的食品或飲料如水果、蔬菜、貝類、冰和水（包括冷凍或未經澈底加熱），感染者沒有確實洗手並接觸其他東西也會造成病毒傳播 ^[1]。

不過 A 肝病毒的生命力頑強，對胃腸道極端的 pH 值和酶之耐受性高，能在不利條件下存活，被污染的食物需加熱超過攝氏 85 度且持續至少一分鐘才足以使 A 肝病毒失去活性。

再加上只要有極少量病毒顆粒存在便足以使人致病，所以即使食品所含的病毒量很低，仍具有食品中毒之風險 ^[4]。

食品從業人員基本要求《食品良好衛生規範》

為了避免食品受到病毒污染，食品從業人員的「衛生管理」就非常重要，我國行政院衛生福利部為了確保食品業者之衛生管理，已制定《食品良好衛生規範準則》（The Regulations on Good Hygiene Practice for Food, GHP）。

GHP 是食品業者確保其食品在製造、加工、調配、包裝、運送、儲存、販賣、輸入、輸出等過程中的安全衛生與品質，是最基本要求，所有食品業者皆應實施 GHP，在 GHP 附表二即說明：

食品從業人員經醫師診斷罹患或感染 A 型肝炎、手部皮膚病 、出疹、膿瘡、外傷、結核病、傷寒或其他可能造成食品污染之疾病，其罹患或感染期間，應主動告知現場負責人，不得從事與食品接觸之工作。

雖然是安全衛生品質的基本要求，卻還是有不少業者會疏忽，導致感染事件重蹈覆徹。

最佳預防方式就是注重衛生管理

除了 A 肝病毒之外，諾羅病毒、E 型肝炎病毒及沙波病毒皆是常見的病毒型食媒性疾病，這些病毒感染均無特效藥物可治療，僅能採用良好的支持性療法幫助病人痊癒。

因此最佳的預防感染方式就是做好衛生管理，包含：

1. 個人衛生：準備食品前及進食前，還有如廁後皆要確實洗手。
2. 在飲食衛生：飲水要煮沸再飲用，所有食品都應清洗乾淨並澈底加熱，不生食。
3. 環境衛生：維護廁所環境清潔，廚房及飲食用具要保持清潔。

參考資料

1. 衛生福利部疾病管制署，2018。急性病毒性 A 型肝炎  疾病介紹。
2. 衛生福利部食品藥物管理署，2023。A 型肝炎病毒(Hepatitis A virus)。
3. 衛生福利部疾病管制署、國立臺北教育大學，2016。食媒性疾病防治 教師指引手冊。臺北市：衛生福利部疾病管制署。
4. Bozkurt, H., Phan-Thien, K. Y., van Ogtrop, F., Bell, T. and McConchie, R. 2021. Outbreaks, occurrence, and control of norovirus and hepatitis a virus contamination in berries: A review. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 61:1 116-138.

本文由 李慶雲兒童感染暨疫苗發展醫學文教基金會 委託，泛科學企劃執行。

2023 年，截至 7 月 8 日，感染腸病毒併發重症病例已經累計 6 例，而且都是 5 歲以下幼童。這個天氣開始變熱，也就是腸病毒肆虐的好發季節。而且依據衛福部建議，幼兒園、托嬰中心「若班級在一週內有2名以上幼童，經醫師診斷為腸病毒感染時，班上應停課7天」，對於家長、小孩和親友都是煎熬。

今天我們就來談談什麼是「腸病毒」？ 以及 7 月上路的「腸病毒疫苗」是否有效？而目前的研究現況是什麼？

腸病毒到底是什麼？

我們經常聽到的「腸病毒」，其實並非特定指向某一種病毒，而是指一群能感染人類和動物腸道的病毒總稱。

這些病毒被國際病毒分類學會議的病毒學家們歸類在小 RNA 病毒科（Picornaviridae）的「腸病毒屬」（Enterovirus）之下。這些病毒在分類上被歸為同一屬，主要因為它們有許多共同的特性，包括在宿主體內的傳播方式、致病方式，以及它們的結構特徵，當中最為人熟知的就是小兒麻痹病毒（poliovirus）、克沙奇病毒，以及 68 型、71 型腸病毒。

這些病毒通常會透過食物或飲水中的病毒，或者是接觸到被病毒污染的物品，進而感染人體。一旦進入宿主體內，它們就會在腸道裡繁殖，並可能引發各種疾病。

腸病毒感染症狀是什麼？

最常見的就是手足口病及疱疹性咽峽炎。手足口病就是在病毒感染後，在手上腳上這些肢體末端，以及口腔容易會發炎產生水泡；而「咽峽」是位在口腔深部，這個地方發炎會在吞嚥時產生疼痛感，容易使人胃口不好，不想吃飯。

目前台灣流行的腸病毒有哪幾種？

根據衛福部的腸病毒監測週報，實驗室監測顯示，社區腸病毒有克沙奇 A 型、腸病毒 71 型、腸病毒 D68 這幾種。其中腸病毒感染併發重症以腸病毒 71 型（EV71）為主，EV71 型又分成 A、B、C、D、E、F 五種基因型，其中 B 型又分成 B1 到 B5 基因亞型，而 C 型也分成 C1 至 C5 基因亞型。

聽到這邊是不是覺得頭腦發昏了？再補充一句，目前在台灣主要流行的是 B4、B5、C4a、C4b、C5 五種基因亞型（頭腦爆炸）。

總之，大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒，臨床反應大多為發燒、手足口症以及呼吸道症狀，但特別值得注意的是，雖然被稱為「腸病毒」，但這並不意味著這些病毒只會引起腸道相關的疾病。

不止於腸胃道症狀 孩童是重症高危險群

事實上，這些病毒可以影響到身體的許多部位，尤其在受感染的孩童身上，嚴重時甚至有可能會引發心肌炎、肝炎，或是中樞神經系統被攻擊，而產生腦炎，或是新生兒敗血症等等重症徵狀。

尤其是腸病毒 71 型是台灣歷年來產生重症比例最高的腸病毒，曾經在 1998 年造成 405 例重症和 78 人死亡的疫情，當年預估約有 140 萬的兒童得到手足口症和咽唊炎。

在腸病毒 71 型重症個案患者中，大多數年齡小於 5 歲，特別是 3 歲以下的孩童，臨床表現可能會出現腦幹炎或肺水腫，甚至會產生不可逆的後遺症，像是類似小兒麻痺的神經症狀，造成肢體無力或萎縮的症狀；或是腦脊髓炎，中樞神經系統受損後出現心肺衰竭的問題，造成神經發育延遲或是智力測試表現較差的症狀。所以無論是致病性或是後遺症，腸病毒 71 型可以說是最令人擔憂的病原。

根據《兒科傳染病學會雜誌》2013 年的研究，雖然出生 6 個月內的嬰兒與 6-10 歲兒童，在腸病毒發病率相比較低，但重症風險高出 5 倍以上，死亡風險也高出 25 倍以上，整體而言對於家中有5歲以下孩童的家長，真的不可不慎重看待。

如何保護小孩避免感染腸病毒？

首先，我們來了解腸病毒的傳播特性。

腸病毒對於環境耐受度很高，當病毒離開人體後，通常可以在一些常見的物體表面存活 7 天，而且使用酒精消毒，也不容易使腸病毒失去活性，必須用到清潔劑及漂白水徹底清潔，才能除去附著在物體表面的病毒，讓它失去活性。因此腸病毒容易因為手部沾染接觸口鼻而感染到。

此外，就學齡階段的孩童，在幼兒園或是學校內互相接觸，就很容易傳播病毒；再加上上述提到，大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒，且成人感染的症狀很輕微、不容易察覺，家長也就比較容易成為感染源，這也是學齡前小孩感染的其中一個原因。所以維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒，是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。

不過除此之外，「疫苗」也是一個提供一定優秀保護力的方法。

過去世界上已經有三支疫苗是可以預防腸病毒 71 型的感染，降低腸病毒造成重症的風險，，這三支疫苗分別由中國的中國醫科所、中生集團、北京科興公司基於 C4 基因亞型製作的疫苗，這三支疫苗都完成了三期人體試驗，並且有 89.3% 到 97.4% 的保護力。

台灣呢？我們今年也終於有自行研發製作的國產疫苗了！而且一次就來兩支。介紹國產疫苗之前，我們要先來暸解一下疫苗的療效指標。

疫苗最重要的指標，當然就是「保護力」。在藥物試驗第三期分為兩組，透過雙盲測試分別施打疫苗與安慰劑，並且在腸病毒流行的真實世界中，觀察打疫苗是否有效降低感染疾病機會，藉此計算出疫苗保護力。

而根據藥品查驗中心「腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則」，這裡面指出，在疫情緊急的時候，考量到公共衛生以及社會經濟的負擔，可採用我國新藥查驗登記加速核准機制，以「中和抗體效價」作為替代療效指標。也就是俗稱的血清保護力。

這指的是將施打疫苗後的受試者抽血，看他的血清中是否有產生一定的抗體比率。但這個指標並不直接代表疫苗的保護力。

若是以加速核准上市的腸病毒 71 型疫苗，在疫苗標示上，必須加註「本品係以加速核准機制審查上市，尚待後續臨床試驗確認療效等相關說明」，以免有誤導之虞。

那台灣的腸病毒疫苗好嗎？保護效果如何呢？

要評估好不好，得先搞清楚怎樣的EV71腸病毒疫苗符合台灣目前的需要？

除了要有效降低感染風險，可減少重症甚至死亡的保護力，也要對施打者有良好的安全性，畢竟我們剛剛談到兩個腸病毒的特性，一個是感染的年紀越小重症死亡的風險越高，另一個就是腸病毒有許多的基因亞型，

我們需要驗證這支疫苗，除了需要驗證在兩個月以上的新生兒的保護力以及安全性之外，再加上由於台灣流行的基因亞型並不固定，因此也需要對不同基因亞型的病毒能起交叉保護效果

那麼台灣這兩支國產疫苗，是否能符合這些需求呢？

台灣第一支完成三期人體試驗的腸病毒疫苗！

台灣的腸病毒 71 型疫苗的開發，是由國家衛生研究院（NHRI）在 2010 年完成一期臨床試驗後，在 2013 年技術轉移給高端疫苗與安特羅兩家公司。兩家公司隨後開始採用不同劑量及佐劑進行開發，並且都在 2017 年完成二期臨床試驗。高端疫苗接著在 2021 年完成完整的三期臨床試驗，並將結果發表在重量級的醫學期刊 Lancet（刺胳針），而安特羅的三期臨床試驗尚在進行中。到了今年（2023） 四月，高端疫苗取得台灣食藥署核准的正式藥證。

先講求不傷身體再講求效果！

首先就安全性來說，高端腸病毒 71 型疫苗，其常見副作用與一般不活化疫苗類似，如：注射處疼痛、腫脹、輕微發燒等等，並且在臨床試驗中，施打疫苗的人與施打安慰劑組的副作用反應無差異，這也表示這支疫苗具有良好的安全性。

而關於疫苗的保護力，高端疫苗的第三期臨床試驗追蹤接近兩年，在施打疫苗的組別中無人感染！經統計模型推估，疫苗保護力有 96.8%，同時，施打安慰劑的組別則有案例感染 B5 及 C4，證實自然環境下疫苗可以有效保護免於不同基因亞型病毒株的感染，而且可以證明，雖然只用 B4 基因亞型病毒製作，但也可對台灣流行的 C4、B5 具有保護力。

疫苗打完後到底可以持續多久？要打幾劑疫苗才有用？

根據流行病學的統計，台灣每三到四年流行一次腸病毒 71 型，因此在疫苗施打的設計上，腸病毒疫苗和大部分的小兒疫苗一樣：在較小年齡層（也就是兩歲以下的族群）設計了追加劑，也就是在一年之後額外施打一劑，可以有效延長抗體持續時間，幫助寶寶度過六歲以前的高風險期。

此外，高端疫苗也對二期臨床試驗進行長期追蹤，結果發現施打「5年後」的抗體力價並無下降——表示如果一歲的時候打了疫苗，到了六歲抗體仍然可以繼續保護身體不受腸病毒感染。

最後，高端疫苗的三期臨床試驗除了在台灣進行外，更是在東南亞跨國進行，也表示高端的腸病毒 71 型疫苗，可以預防不同地區流行的腸病毒 71 型病毒感染。

在開放國境後，我們常常會攜家帶眷出國遊玩，當然就會接觸不同的亞型病毒，而且不同病毒也會進入台灣，因此施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。

簡單統整一下，目前國產的兩家疫苗中，安特羅開發的國光疫苗是透過加速許可取得藥證，並持續執行確認性第三期療效臨床試驗。而高端疫苗，則是完成完整三期臨床試驗而取得藥證。

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

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