「大家搞不清楚的混沌領域，是科學家開疆闢土的地方！」用質譜儀解開醣分子的千萬面貌

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家：翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家？」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家，曾擔任兩屆中央研究院院長，任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面，翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師，共培養超過 500 位優秀弟子；他同時也是中研院、美國國家科學院的院士，更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士，向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿，他是斯克里普斯研究院（Scripps Research）與中研院合聘的研究人員，兩邊各自都有實驗室和學生，受訪當天他本人在美國加州，透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠，他是嘉義出生的子弟，初中考上臺南一中，高中三年級本已保送清華大學化學系，不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考，可惜生物不好，加上自己喜歡化學，便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業，退伍後他隨即投身於科學研究，算算日子，已經是漫長的 50 年時光。

翁啟惠原本就喜歡研究，他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後，再跟王教授來到中研院擔任助理，當時（1972 年）正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」（類似大學的講師，目前已無此職位），前後服務長達 8 年，期間於 1977 年在職獲得碩士學位，碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成，是翁啟惠多年來的研究成果。

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文，小有所成，他依然希望更上層樓，因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造，接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲（George M. Whitesides）的指導。翁啟惠回憶，自己後來教育學生的理念與作法，多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下，翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位，又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究，1983 年他就成為德州農工大學（Texas A&M University）的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」，醣化學是什麼呢？翁啟惠解釋，維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質，以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外，翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端，而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處，正是出色的醣類合成能力！後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法、程式化一鍋合成法、醣晶片，到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題，都歸功於他堅強的化學合成基礎。

我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅，不過其實到博士畢業前，他大部分仍著重於蛋白質的合成，直到獨當一面後，才正式投身醣類。因為在當時的學界，核酸、蛋白質才是顯學，醣化學是非常冷門的領域，即便今日也不算太熱門，更是難以想像應用於研究疾病。

因此，翁啟惠早期在美國當助理教授時，曾經無法申請到研究經費，甚至有計畫評審認為他誤入歧途，所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎（Presidential Young Investigator in Chemistry）的賞識，支持他站穩腳步，1987 年升任教授，才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門，而且難以合成，翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材？他的信心來自「酵素」 ，也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物，有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到，1970 年代分子生物學興起，新問世的基因改造潛力無窮，人造胰島素開啟生技產業的濫觴；但是 1980 年代時，化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素，實現醣分子的化學合成。

翁啟惠強調，很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家，但其實他本質上一直是化學家，探索分子層次的操作，研究醣分子與醣蛋白的有機合成，只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域，介於化學和生物的交界。

做出過人成績後，翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才，本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院（Scripps Research）半途冒出，院長勒納（Richer Lerner）親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域，正在招募人才，而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一，只收博士生，不僅有多位諾貝爾獎得主，更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶，他原本也對 Scripps 研究院不熟，Scripps 當時還沒有化學部門，但沒想到相談甚歡，1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授，一做就做到 2006 年。現在，Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

Scripps 研究院不僅環境怡人，學術資源也豐沛，讓翁啟惠能專注研究，而不必為經費擔憂。如今，他再度成為 Scripps 研究院的講座教授（Chair Professor），美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金，有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說，臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體，可是支持人才更重要， 這是未來臺灣值得學習的方向。

醣化學原本是乏人問津的領域，然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法，讓醣化學逐漸受到重視，他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士，接著又榮獲多項化學領域的一級大獎：2014 年得到沃爾夫獎（The Wolf Prize），2021 年是威爾許獎（Welch Award），2022 年又獲頒四面體獎（Tetrahedron Prize）。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎，也讓許多人好奇，再來會是諾貝爾化學獎嗎？

對於這個問題，翁啟惠認為可遇不可求，得獎也講究機運。不過每次獲獎，他都覺得是很好的鼓勵，激勵他繼續往前走。更重要的是，翁啟惠不是單打獨鬥，每次獎項表揚的成就，背後都是整個團隊的努力，因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢：遍布全世界的學生

說到培養人才，這也是翁啟惠的強項，可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得，翁啟惠眼睛炯炯有神，隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

翁啟惠表示他小學時就想當老師，也是一輩子的志願。看到學生有成就，就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位，遍及世界各地，包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有，像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法，奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生，他特別指出必須加強兩點訓練：獨立思考與表達能力。

表達為什麼重要？試想，一個人花費多年辛苦取得學位，去應徵工作，卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達，才能讓人覺得你的工作重要，呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課，總是在他與學生第一次碰面立刻開始：「為什麼找我當指導教授？」。給他滿意的回答，才能成為他的學生，成績並非最優先的考量。

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」，讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體，反而會限制學生獨立發展的空間。

翁啟惠更精闢地剖析： 由學生獨立完成的成果，才會認為是自己的成績。否則即使成果再好，學生也可能覺得那是老師的東西，不是自己的成就。當學生獲得成功經驗，對自己有信心，此後便能更加獨立，建立正向循環。

另一方面，由於學生有大片空白可以填補，所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到，他有很多超乎預期的重要研究，是來自學生自己的嘗試。例如，研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼（Ian Ollmann），原本在博士班四年級仍苦無突破，翁啟惠建議他發揮寫程式的專長，果然順利完成發表，後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司，至今已工作超過 20 年。

不過，讓學生自己摸索，失敗怎麼辦？翁啟惠認為失敗為成功之基礎，學生經歷失敗，才能培養耐心，累積應付挫折的經驗，打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣，只要保持興趣，失敗也能學到新東西，而成功則能增強信心，有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生，與其等待老師指導，不如勇於嘗試、放手去做。

研究院院長時期：積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間，茁壯為世界第一流學者，各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才，自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識，促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣，並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

翁啟惠除了提升中研院的學術水準，他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要，有好的產業才能吸收廣泛的人才，例如臺灣的半導體產業，可以讓理工科系學生不愁出路，產生正向循環。

但另一方面，生物科技已成為各個科技大國的明星產業，臺灣每年有大批醫藥、生技的人才，卻沒有相應規模的產業，無法人盡其才。

為了推動生技產業，法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案（Bayh-Dole Act），與專家合作完成臺灣版本的法規，將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神，就是由政府補助學術研究，做出初步成果後，再技術轉移給業者尋求商業化，後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面，國家生技研究園區、中研院南部院區，都隨著翁啟惠的規劃步上軌道，讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然，產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為，如果學者發表的論文成果，同時也能促進產業，讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作，而是要慢慢建立起產學合作的文化，將研發成果回饋給社會。

往好處看，臺灣的生技產業與產值都持續進步中，而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身，為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢？時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎（Searle Scholar Award in Biomedical Sciences）——這是他少數獲得的生醫獎項之一，加上總統年青化學家獎，使他在美國學術界站穩腳步，也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始，初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂，跟著前輩們邊看邊學，解決一家又一家企業的疑難雜症，而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後，發現產學目標很不一樣，學者要優先發表論文，企業則是產品導向，講究解決問題。

訪談之中，翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如，有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」（Aspartame）在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜，避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻，那時很多重度菸癮者抽到頭痛，產品只能先緊急下架，菸商損失慘重；後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質，若短時間抽很多根菸，大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作，很多都和翁啟惠醣化學的本業無關，卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到，美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才，即便尚無業界經驗，也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到，美國東岸的新英格蘭周邊，是產業歷史最悠久的地區，也分佈許多老牌大企業；西岸的加州則不同，主要是新創小公司。不同地方各有特色，衍生出多變的產學文化。

相比之下，臺灣也具備潛力，就看經營出什麼文化。翁啟惠認為，我們已經建立民主自由的社會，若要更上層樓，臺灣萬萬不可孤立，要主動與國際交流，並發展自己的特色。

有交流，創意的火花才有可能碰撞，或許那個坐在你隔壁的人，就是未來的合作夥伴！翁啟惠提到，總部位於加州聖地牙哥，以基因定序闖出名號，至今仍蓬勃發展的因美納（Illumina）公司，其共同創辦人沃特（David Walt），正是他在麻省理工學院實驗室的同儕！有次邀請沃特到 Scripps 演講，剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者，演講結束之後，沃特便與兩位投資者私下討論，就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在！未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年，醣化學將近 40 年，翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力？」，一如談教育時的熱情，翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中，醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息，製作蛋白質行使功能，但是時常還要加上醣的參與，偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製，只能用化學合成，細胞表面佈滿的醣分子結構不對，功能就不同。

以抗體為例，抗體是一種醣蛋白，我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標，消滅病毒。相對卻少有人意識到，抗體的一端附著目標後，另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒，這步正是依靠醣分子，因此醣類會影響抗體的免疫功能。

相對的，病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒，假如病毒外頭的醣化修飾不同，也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒，感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗，翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性，研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑，並非將病毒露出來的表面設為目標，而是要去掉病毒外層的「醣」衣，也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變，躲避特定抗體，但是被醣基包裹的位置不太會變，或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗，若是成功，便有機會成為所謂的「廣效疫苗」，接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化，特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒（例如 SARS-CoV-2）。

除此之外，翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人，其難處在於，疫苗刺激產生抗體，辨識外來入侵的異物加以攻擊；但是癌細胞是人體細胞變異産生，上頭存在的成分正常細胞常常也有，設定癌細胞打擊，反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是，癌細胞外頭有些醣化修飾，不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子，適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者，正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待，最終是否能投入實戰，仍有待分曉。

關於醣化學，翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色，以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話：「興趣是研究的動力」

翁啟惠語重心長地提到，醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者，未來則要看能否引發年輕人的興趣，因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域，翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家，但是他提醒年輕人，跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好，跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色，積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求，但不懂得製造；電子業擅長製造，但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境，創造新的可能性。

最後，翁啟惠提醒學生，做研究一定要長期投入，深入鑽研，若是短短幾年就轉換領域，只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要，有興趣才有動力，而興趣的培養則來自日常的自我探索。

作為我們宇宙中的鄰居，以及夜空中最明亮的一盞燈，月亮自古以來便讓人類心生著迷。古人望向滿月的同時，想起了遠方的至親；天文學家望向滿月時，心中卻出現了另外一個問題：「月亮為什麼在那裡？」

月球作為繞地球運轉的衛星，並不是和太陽系的其他行星一同形成。目前最受歡迎的月球起源說是所謂的「大碰撞」（The Giant Impact）。今年八月，在中秋節即將到臨之際，科學家在月球隕石中找到了來自地球內部的原生惰性氣體，為大碰撞事件的始末提供了全新的線索。

大碰撞起源：月球是從地球分出去的？

大碰撞學說認為月球是地球遭到撞擊的產物。

一顆與火星差不多大的天體和古代地球斜向碰撞，把地球撞得團團轉的同時，撞擊產生的巨大能量也將大量地殼與地函物質融化、蒸發、向外噴出。這些殘骸碎屑繞著地球高速旋轉，形成一個甜甜圈狀的雲狀區域。月亮便是由這團高溫物質互相吸引聚集而成。

聽起來或許十分異想天開，但這個猜想可是經歷了許多實證考驗。

首先，一個最簡單的觀察是：現今月球公轉的和地球自轉方向一致。這是擦撞過程中「甩」出去的殘骸形成月球會有的現象。據我們所知，月球的公轉方向和轉速自形成後，便沒有太大改變。大碰撞學說通過了第一關！

在化學成分方面，同位素比例提供了有力的證據。同位素比例是指某種元素的同位素（例如氧元素可以分為氧 16、氧 17、氧 18）在物質中各占多少比例。這些同位素形成穩定的化合物後便不會變動，因此成為科學家追本溯源的重要工具。

也因此在天體地質研究中，地層中的同位素比例是每顆星體獨一無二的指紋，太陽系中每顆星體都有相當不同的氧同位素比例。不過，科學家在二十世紀初期，檢驗了阿波羅十三號帶回的月球岩石樣本。其中，氧同位素比例竟然和地球一模一樣，強力暗示了月球物質和地球有著神聖不可分割的淵源。

除此之外，許多地質證據顯示月球在形成初期，表面是高溫的熔融態，符合大碰撞的說法。類似的撞擊事件也曾經在其他星系被觀測到。

六個月球隕石，可能解開月球原生惰性氣體之謎

如今，月球物質是來自古代地球這件事已被廣為接受，但詳細的形成過程究竟是如何，仍持續隨著觀測證據的增加而不斷地修正討論。目前的一個疑點是揮發性物質的存在。

大碰撞時的高溫理應讓大部分的揮發性物質（例如水和二氧化碳）揮發殆盡，但在月球深處的原始岩層中找到的水樣本，和地球地函中的水有同樣的氫同位素指紋，表示這些水或許是「原生」的，在撞擊形成時便一直留存至今，而不是來自外部的隕石。

要研究揮發性物質的源頭，氦或氖這類的惰性氣體的同位素指紋，便是重要的追蹤工具，可惜我們一直未能在月球礦物中找到惰性氣體。由於月球大氣層十分稀薄，外來的小行星以及富含氫氦原子的太陽風持續轟炸月球表面。想對原生惰性氣體進行研究，還得先排除這些外來汙染的可能。

蘇黎世聯邦理工學院的 Patrizia Will 所帶領的研究團隊，以南極拾獲的六個月球隕石作為研究對象。這六顆隕石皆為玄武岩材質；也就是說，它們是由月球內部的岩漿快速凝結而成。形成後，它們受到更上層的岩層保護，免於宇宙射線和太陽風的高能輻射。這六塊岩石很可能是在某次大型隕石撞擊中，才從月球的岩漿流中被撞擊而出，並在漫長的旅途後抵達地球。

要取得隕石的同位素指紋資訊，需要用到質譜儀。這份研究使用的質譜儀靈敏度極高。實驗室人員曾經為了防止外界振動干擾，將它懸掛在天花板上，並為它取名為「Tom Dooley」。Tom Dooley 是美國內戰時期民謠中因謀殺被判處絞刑的人物。

儘管取名的來由十分詭譎，但是這座 Tom Dooley 質譜儀威力十足。它是世界上唯一能夠測量如此微量惰性氣體的儀器，也曾負責分析地球上最古老的物質——高齡七十億年的默奇森隕石（Murchison meteorite）。

研究團隊將隕石中的黑色玻璃微粒用 Tom Dooley 進行分析，嘗試找出當中各種同位素的比例。它們在玻璃微粒中發現了存量遠高於預期的氦和氖。從岩石的形成歷史以及同位素特徵中，他們排除了太陽風或小行星汙染的可能，而氖同位素的比例則和地球地函的深處不謀而合。

這些證據表示這些惰性氣體是直接來自地球的地函。這是首次在月球內部礦物中發現地球原生的惰性氣體，研究結果發表在 Science Advances 期刊中。

這次的發現為大碰撞學說再添一筆證據。往後的研究將繼續挑戰較難測量的氪和氙元素，以及其他容易揮發的鹵素元素等等，藉此追蹤揮發性物質在月球形成的歷史中，究竟是如何存活下來。

參考資料

1. Will, P., Busemann, H., Riebe, M., & Maden, C. (2022). Indigenous noble gases in the Moon’s interior. Science advances, 8(32), eabl4920.
2. One more clue to the Moon’s origin

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文｜歐宇甜
• 美術設計｜林洵安

日常壓力會誘發纖維肌痛症

纖維肌痛症 (fibromyalgia) 病患有全身慢性肌肉痠痛，可能伴隨失眠、焦慮和憂鬱等症狀，致病機轉一直是個未解之謎。中央研究院生物醫學科學研究所陳志成研究員與研究團隊，找到纖維肌痛症可能的生理與心理致病機轉和關鍵抑制劑，論文於 2020 年 9 月發表於國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases)。

無藥可醫的纖維肌痛症

「纖維肌痛症 」最常見的症狀是全身肌肉慢性痠痛，伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂慮，有時被稱為稍微累一點就全身痠痛的「公主病」。目前醫學對於該病的致病機制並不清楚，病人往往不斷轉診仍找不到明確病因，因此也尚未有專屬用藥，只能先緩解症狀，但效果相當有限。

不過臨床上發現，日常生活精神壓力會誘發或加重纖維肌痛症症狀。多數病患的背後都是一段故事，可能有家庭、親友、經濟、工作等各種問題。只是心理壓力和纖維肌痛症到底誰是因、誰是果？背後的致病機制是什麼？「我們必須建立一個可以反應纖維肌痛症的動物模式，以驗證心理壓力與纖維肌痛症的關係。」 陳志成說明。

在此之前，先來看看痠痛是怎麼引發的呢？

組織酸化誘發痠痛

過去研究認為組織酸化會誘發痠痛。1980 年德國人曾做過人體實驗，直接把酸性物質注射入人體，結果發現真的會引起痛感，而且流速越快、越痛，初步證明酸與痠痛的因果關係。但酸是透過什麼樣的分子機制來刺激痛覺神經，卻一直沒有定論。

陳志成嘗試以此建立纖維肌痛症的動物模式。他們先幫小鼠注射酸鹽水，然後以壓肌肉或用細尼龍線刺激小鼠腳掌，發現小鼠碰到刺激會縮腳，代表的確有「疼痛過敏化」現象，但這疼痛過敏化現象在 24 小時以後會消失不見。但如果五天之內在同樣位置再打一次，就會導致持續約一個月的疼痛過敏化，而且也會發生鏡像性的疼痛，成功符合纖維肌痛症的特徵。

這個小鼠實驗模式提供了一個平台，讓陳志成可以從神經學的分子機制上，深入研究組織酸化如何誘發慢性肌肉疼痛。

我們身上各個組織都有痛覺神經，神經上有許多可被酸給激活的離子通道或受體分子，最重要的包括酸敏性離子通道（ASICs），以及辣椒素受體蛋白 (TRPV1) 等等。陳志成實驗發現，如果以藥物抑制 ASICs 或 TRPV1，五天後再次的肌肉酸化刺激就無法誘發慢性疼痛。但是，如果再次的肌肉酸化刺激發生於第二天，仍會誘發 7 ~ 10 天的疼痛過敏化現象。因此，陳志成推論出，第一次肌肉組織酸化不僅是誘發短暫的疼痛過敏化現象，也讓肌肉痛覺神經產生了可塑性變化，所以五天以內再次肌肉酸化刺激，就足以發展成慢性疼痛。

用噪音製造壓力源

了解痠痛的神經科學分子機制，下一步就是建立心理壓力造成痠痛的動物模式，怎麼做？噪音是好工具！一般的壓力來源很難定量，但是噪音可以換算分貝並以程式設定，比較好掌握。

他們讓小鼠待在籠中，不定時播放尖銳、人耳可能聽不見的超音波噪音，一天重複六次，隔兩天後再連續兩天重覆進行……結果，受到噪音壓力的小鼠，出現了疼痛過敏化現象持續約一個月。「我們發現，關鍵是要有不確定性、間歇性、重複性的壓力刺激，如果是給予短暫的壓力刺激，小鼠並不會出現慢性疼痛過敏化現象。」

此外，一般纖維肌痛症患者常出現共病，像焦慮、憂鬱等情緒問題。他們觀察具有疼痛過敏化現象的小鼠們，焦慮行為也變得明顯：一般健康的小鼠喜歡到處探索、玩耍， 放入十字迷宮時，敢走到兩側開放懸空的部分，但有焦慮行為的小鼠喜歡躲在隱蔽空間、不敢跑出來。

壓力 –> 氧化脂質 –> 疼痛訊號

建立一套動物模式後，接下來他和研究團隊想知道，體內有什麼東西誘發了痠痛？

他們分析小鼠血液中的脂質，發現小鼠在遭受壓力後，體內有一群特別的脂質被代謝出來。「我們發現到一種氧化脂質 LPC16：0 ，令人眼睛為之一亮！」陳志成說道。原來，幾年前有法國科學家發現這種氧化脂質 LPC16：0 可以專一性的刺激感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道。賓果！全部事情似乎都可以串連在一起了。

經過反覆實驗，致病機轉的輪廓漸漸清楚了！外界的壓力源 (噪音)，會導致小鼠體內的氧化壓力上升，造成脂質代謝異常，產生過量的氧化脂質 LPC16：0 ，活化肌肉感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道，造成疼痛過敏化現象，持續刺激下轉變成慢性疼痛。

纖維肌痛症療法現曙光

在小鼠身上驗證後，回到纖維肌痛症病人身上觀察：他們體內是不是有比較高的氧化壓力？比較高的異常脂質代謝呢？研究團隊將病患根據症狀嚴重程度分類，一群是全身痛、但症狀比較輕微，一群是全身又痠又痛、症狀比較嚴重，發現全身痠痛症狀嚴重的病人體內的 LPC16：0 特別高，另一組症狀輕微的病患則沒有，兩組之間有明顯的差異。

而人體其實本有快速代謝 LPC16：0 的路徑，但在五天內重複刺激，就可能變成慢性痠痛；換句話說，很多纖維肌痛症患者的病因可能是長時間一直受壓力刺激，體內會持續產生氧化脂質 LPC16：0，導致肌肉長期慢性痠痛，「這也能說明一個奇特現象：許多纖維肌痛症病患即使用藥也不見效，但當壓力源去除，像是搬離不幸福的家庭，全身痠痛就可能突然不藥而癒。」陳志成補充。

研究人員證明氧化脂質 LPC16：0 是引起痠痛感的禍首後，就可以嘗試去阻斷它產生。研究團隊用一種可以抑制這種酵素的藥物–血小板活化因子乙醯水解酵素抑制劑 (platelet-activating factor-acetylhydrolase inhibitor; darapladib)，打到小鼠的身上，果真成功降低壓力造成的疼痛反應，此發現已申請國際專利，未來可望運用在纖維肌痛症臨床治療。

纖維肌痛症的神祕面紗，至此終於稍稍揭開！這項重大研究成果於 2020 年 9 月刊登在國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases) 上。不過這只是陳志成痠痛研究的一角。他首創「痠覺理論」，希望能從更深入、全面解答慢性痠痛的成因，尋找更有效的療法。

建立痠覺理論，尋找新一代止痛藥物

何謂痠覺理論？首先，陳志成認為：痠是痠、痛是痛，兩者並不一樣。

這點對華人沒有問題！在臺語詞彙中有痠（SNG）、也有痛，國語詞彙中有又痠又痛、腰痠背痛等，可是在許多國家語言中只有關於疼痛 (PAIN) 的詞彙，沒有單獨提到痠覺的字彙。目前國際上只有對於疼痛的定義，把痠痛視為同一件事，或認為痠只是比較輕微的痛覺。

但是痠痛成因其實相當複雜，與組織酸化的關係也有待釐清！

比方說，酸可能引起疼痛，但你知道它也有止痛的效果嗎？在上述的小鼠肌肉酸化實驗中，陳志成發現同時抑制 ASIC3 與 TRPV1 ，可抑制酸所誘發的疼痛過敏化現象。但奇怪的是，第二天對於小鼠再次進行肌肉酸化刺激，雖然 ASIC3 與 TRPV1 這次沒被抑制，但小鼠竟完全沒疼痛反應！由此得知：除了 ASIC3 與 TRPV1 之外，還有一個未知、但是很重要的受體參與反應。這個神秘的受體是一個可以止痛的酸敏性受體分子，讓止痛的效果從第一次實驗延續到第二次！

接著，陳志成發現這個受體分子被刺激後，會促使感覺神經末梢釋放重要的神經傳導物質–物質 P。他認為：當痛覺神經被刺激後，在肌肉端的神經末梢會釋放物質 P，物質 P 會抑制神經活性，達成止痛作用，宛如痠痛的煞車系統。陳志成隨即抑制物質 P ，果然一次肌肉組織酸化就足以誘發慢性疼痛，讓小鼠無止盡痛下去。

那麼，問題來了！既然酸可以誘發疼痛、又可止痛，那麼痠痛病人到底是抱怨痠，還是痛呢？痠顯然不只是一種輕微的痛覺這麼簡單！這個「酸止痛」的神奇現象，提供了痠與痛的另類思考，物質 P 也可能成為新一代的止痛藥物。

「我現在就像一個傳教士，必須努力說服大家，痠與痛不一樣！我也跟語言學家合作，了解其他國家的相關詞彙，希望不久後可以將痠覺清楚定義出來。」唯有正視痠痛的不同，分別了解痠、痛背後各自的分子病理機制，才能發展更有效的止痛或止痠療法，嘉惠更多受到慢性痠痛折磨的病患。