人類能夠生長出新的神經細胞嗎？腦神經科學界再度點燃的戰火

• 作者／迪恩．柏奈特 Dean Burnett
• 譯者／鄧子衿

今天晚上不行，我頭痛。

許多人在某些地方和場合下有性興奮卻無意享受性愛。我曾經聽過許多在必要的密切醫學檢驗時，身體出現性興奮的尷尬故事。有不少男性曾說坐在巴士上時，出現了無用又讓人困擾的勃起。

這些狀況中，許多原因是一些和性興奮相關的部位受到刺激，產生反射性反應，也就是說與腦無關，而是由性器官和脊椎間的基本神經連結處理的。巴士產生的震動，可能刺激了這些反射性興奮系統，把那些震動感當成是伴侶對自己刻意的親密觸摸，而非大型交通工具內燃機運作時無可避免的結果。

杏仁體可能會評估這時的狀況，然後決定興奮並不恰當，但對於這件事，並不只是杏仁體有發言權，有時其他已介入的刺激興奮生理機制獲勝了，杏仁體戰敗退場，像孤獨的水手要奮力讓郵輪轉向，避免撞上因尷尬構成的冰山。

這樣的狀況讓我們清楚地警覺，性興奮和性慾並不是同一件事。兩者通常能夠獨立出現。但想了解兩者間的差異，最好先了解在神經層次上性慾的運作方式。

性慾主要由腦部的顳葉處理，這很合理（至少對神經科學家來說），因為邊緣系統有很多就在顳葉中，特別是杏仁體和海馬迴。邊緣系統是一個複雜的網絡，能讓情緒和本能影響理性與思考，或是讓理性與思考影響情緒和本能。對於性慾而言，是基本的動物驅力決定了我們的思考和行動方式，在此過程中，邊緣系統顯然居於樞紐地位。

在產生興奮或慾望時，杏仁體和海馬迴都會非常活躍。我們知道杏仁體在處理情緒，會同時決定現階段的興奮是否恰當。海馬迴則是處理基因的中心，這時海馬迴的活躍能夠解釋我們在性愛狀態時為何會湧現許多讓人興奮的記憶，或是性愛相關的記憶會鮮明且強烈，因為這些有助於讓興奮變得強烈，時間持續並增加，同時確保之前有用的經驗能在心中重現。

性慾也會由視丘引發，該部位亦屬於邊緣系統，像是腦部的中央車站，能夠把資訊傳送得又遠又強。這些部位的活躍都意謂著腦部「有那種感覺了」。

但是光有情緒和感覺還不夠。杏仁核與相關的區域結合而成的網絡，對於動機而言也很重要，其中一個特別重要的區域是前扣帶皮質（anterior cingulate cortex），該區域連接了負責注意力引導、思索事物、情緒調節和其他功能的部位，讓我們去追求並享受人與人之間的互動，同時對某一個特殊性愛狀況中情緒與動機產生重要影響。真的很難想像有其他比這樣更強調「人與人之間的連結」了！

這些狀況都顯示了性興奮和性慾雖彼此不同，但是經常糾纏在一起。幸好許多相關的腦中系統是共通的，能夠讓我們同時體驗到性興奮、性慾和相關動機。與此同時，也能夠為系統煞車，讓我們不會整個小時都處於色慾不受控的興奮狀態。

近年來，腸道益生菌是非常熱門的話題，不少報章雜誌、廣告文宣、網路文章都大力推廣腸道益生菌，腸道微生物也在這十多年來逐漸成為熱門的研究主題。越來越多的研究指出，腸道微生物對人體健康的影響非常廣。而近期發表在 Nature Aging 上的研究更指出，腸道微生物也有逆轉老化的潛力^[1]！

腸內菌延緩老化的起源——梅契尼可夫

其實關於腸內菌能延緩老化的想法早在 19 世紀末就有了，該想法源於俄羅斯的微生物與免疫學家——埃黎耶．埃黎赫．梅契尼可夫^[2]。梅契尼可夫是研究免疫系統的先驅，曾在 1908 年因吞噬作用的研究而得到諾貝爾生理醫學獎。除了在免疫學上的貢獻，梅契尼可夫也是首個提出腸道益生菌理論的人。

梅契尼可夫在東歐旅行期間，發現當地有不少高齡人口，這就讓他好奇，這些人為何長壽？在分析當地人的飲食後，梅契尼可夫發現當地人常飲用發酵乳製品，而在分析這些發酵乳製品後，他發現其中含有各種乳酸菌。於是梅契尼可夫從微生物相互拮抗的觀點，推測乳酸菌在腸道中可以抑制病原菌的活性，從而達到延年益壽的功能。為了證實自己的推測，梅契尼可夫身體力行，天天飲用酸奶，並認為這正是讓他長壽的原因（梅契尼可夫活到 71 歲，在當時是很高壽了！）。

梅契尼可夫將自己對於腸道益生菌的想法寫成書籍出版，但沒有得到太多科學家的重視。不過，一位遠在日本的科學家 ——代田稔就受到梅契尼可夫的啟發，研究腸內菌與腸道健康之間的關係，並以此製作出風靡世界的乳酸菌飲料——養樂多。

腸道微生物與老化的關係

人體的腸道中居住著眾多微生物，包括細菌、真菌和病毒。最初人們以為腸道微生物只是協助消化食物，不過後來發現，腸道微生物對人體的健康可謂影響深遠，從免疫、消化到神經等都會受到牠們的影響^[3]。

而隨著對腸道微生物的研究越多，科學家們就發現越多腸道微生物與老化間的關係。例如有研究指出，腸道微生物的組成改變，與老年的健康狀態有關聯^[4]；也有研究表明老化會使腸道微生物群和免疫系統產生變化，並與認知能力下降和焦慮有關^[5]；今年 7 月發表在 Nature 上的研究指出，長壽的人有著特殊的腸內菌群。這些腸內菌能調節人體的代謝與免疫反應，並能產生抑制有害細菌生長的特殊膽汁酸，而這就使這些長壽的人有著更好的健康狀態^[6]。

不過上述的研究都只顯示兩者間的關聯，無法說明其中的因果關係。但這些發現讓科學家們重新考慮梅契尼可夫當年的想法：即腸道微生物是否有延年益壽，甚至逆轉老化的可能？而 2017 年一個關於非洲青鱂魚（Nothobranchius furzeri）的的研究，似乎就提供一個不錯的證據。研究人員在給年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後，年老青鱂魚的腸道微生物組成就和年輕青鱂魚的幾乎一致。而這些腸道微生物組成改變的年老青鱂魚，不僅壽命延長了 41%，其活動力也和年輕青鱂魚相當^[7]。雖然該研究並不知道為何年輕青鱂魚的腸道微生物能延長壽命及增加運動能力，但他們推測這與免疫反應有關。

而愛爾蘭科克大學的神經學教授—— John Cryan 和其研究團隊就想更深入了解，這種將腸道微生物的移植方法，在哺乳動物身上是否也有延緩老化的效果。

老化對大腦的影響

不少研究指出，老化會改變人體的代謝與免疫反應，而這些改變會進一步讓大腦的認知能力產生衰退，其中就包括海馬迴相關的認知障礙^[8]。而現在已知，腸道微生物對於人體的代謝與免疫有至關重要的影響。於是 Cryan 推測，可以透過改變腸道微生物來改善代謝與免疫反應，並減緩大腦的老化。

在他先前的研究中，已證實讓中年小鼠長期服用能改變腸道微生物組成的益生元菊粉，可以降低免疫系統因老化引起的發炎反應，更能減緩大腦的老化^[9]。但這個研究同樣不清楚腸道微生物本身和延緩大腦衰老之間的因果關係。因此 Cryan 和他的團隊決定以小鼠為模型，重複前文提及的糞便移植試驗，以此觀察腸道微生物本身對於老化的直接影響為何。

移植年輕小鼠的便便，對老年小鼠有何影響？

為了確定年輕小鼠的糞便微生物是否能改善因老化引起的免疫反應和認知衰退，Cryan 的研究團隊收集了 3-4 個月的年輕小鼠的糞便，並將其移植到老年小鼠身上，然後對小鼠進行各項細胞與生理檢測。

研究團隊首先確認，移植了年輕小鼠的糞便 4 周後，老年小鼠的腸道微生物組成就和年輕小鼠非常接近。接著他們發現，糞便移植後的老年小鼠，其短鏈脂肪酸的代謝會產生改變，而短鏈脂肪酸目前已知會參與調節免疫細胞功能^[10]。

正如前文所提到，老化會改變免疫反應，而這會進一步影響到大腦的認知功能。因此研究團隊想先確認，移植糞便的老年小鼠，其免疫系統是否也會有所改變。在一般老年小鼠，其腸道周邊的免疫細胞大多是與發炎相關的。但在糞便移植後，腸道周邊的免疫細胞就不再是與發炎相關了。而這證實了，腸道微生物確實能改變免疫反應。

接著研究團隊想確認免疫反應的改變，是否會進一步影響到大腦。而他們選定的觀察目標，是大腦中的小膠質細胞。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞，除了引起發炎反應、清除病原體和損傷的神經細胞外，其所分泌的細胞素也是支持神經細胞生長與可塑性的重要訊號。正常的老年小鼠，其大腦中的小膠質細胞大多處於發炎狀態，而且也不太分泌支持神經細胞的相關細胞素。但上述的情況，在移植糞便後皆有改善。

大腦老化的一個特徵，就是記憶和認知功能的衰退，而這很大程度與海馬迴有關。於是研究團隊也比較了一般老年小鼠和糞便移植的老年小鼠間，海馬迴的基因表現模式。結果顯示，糞便移植的老年小鼠，其海馬迴的基因表現模式確實很接近年輕小鼠。另外結合前面的小膠質細胞觀察結果，海馬迴附近的小膠質細胞也會分泌支持神經細胞的相關細胞素，而這對於提升小鼠的記憶、學習和認知是有幫助的。因此研究團隊認為，移植糞便後的老年小鼠，其記憶與認知能力應該也會有所提升。

研究團隊通過莫里斯水迷宮測試來觀察小鼠的記憶與認知能力。一般小鼠在進入水迷宮後找到隱藏平台的時間，會隨著老化而逐漸增加，但這種狀況在糞便移植後則有所改善，表明這種移植改善了因老化所造成的記憶和認知功能的衰退。此外在後續其他有關短期記憶的測試中，糞便移植都能有效提升老年小鼠的表現。

總之，在一系列關於學習與記憶的認知測試中，年輕小鼠的腸道微生物確實在某種程度上，改善了老化對於大腦認知衰退的影響。

腸道微生物逆轉老化的可能

所以，糞便移植是能改善甚至逆轉老化的好方法嗎？恐怕不是。

首先，研究團隊並不知道究竟是「哪種」腸道微生物造成這個影響。雖然他們推測很可能是腸球菌屬（Enterococcus）的細菌，但腸道微生物可是非常複雜的，細菌很可能只是其中一個因素，病毒與真菌的角色同樣也該被考慮。

第二是機制不明。雖然研究團隊推測腸道微生物是透過其所分泌的「次級代謝物」來影響免疫和大腦，但要找出次級代謝物並確認其功能，那可是浩大工程，而且也必須考慮這些次級代謝物之間的拮抗與協同作用。

第三是抗老化不完全。雖然在糞便移植後，老年小鼠的認知能力確實有提升，但老年小鼠的神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多，這顯示神經系統仍處於退化的狀態。另外研究也沒有說明，這些移植後的老年小鼠，其壽命是否有增加。

最後是適用性問題。小鼠跟人類可不同，他們從基因、飲食到腸道微生物群在研究中都非常明確，因此從牠們身上得到的結果，無法回推到人類身上。其實這點，Cryan 在文章也明確表示，不要過度解釋這些在小鼠身上的結果。現在研究還處於早期階段，要想將這些發現轉化到人類身上，還有非常多的工作。

雖然這個研究仍有不少問題需要回答，目前看來想通過糞便移植來讓大腦恢復活力，似乎也不是好方法，但這個研究提供了抗老化的新思路。或許抗老化的重點並不只在於延長壽命，而是在老化的過程中，能保持更長的健康狀態。而透過飲食和細菌治療等方式，在促進腸道健康的同時，提升免疫力並保持大腦的年輕，似乎就是個不錯的想法。

或許這個研究應證了那經典的廣告台詞：「腸道顧好，人不會老~」。
所以為了你的健康與長壽，多重視你肚子裡的夥伴吧 ~

參考資料

1. Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021).
2. 埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫
3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
4. Claesson, M., Jeffery, I., Conde, S. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, 178–184 (2012)
5. Scott KA, Ida M, Peterson VL, Prenderville JA, Moloney GM, Izumo T, Murphy K, Murphy A, Ross RP, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Revisiting Metchnikoff: Age-related alterations in microbiota-gut-brain axis in the mouse. Brain Behav Immun. 2017 Oct;65:20-32.
6. Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). 
7. Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish. elife, 6, e27014.
8. Bettio LEB, Rajendran L, Gil-Mohapel J. The effects of aging in the hippocampus and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev. 2017 Aug;79:66-86
9. Boehme, M., van de Wouw, M., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmune alterations that are reversed by targeting the gut microbiome. Mol Psychiatry 25, 2567–2583 (2020)
10. Dalile, B., Van Oudenhove, L., Vervliet, B. et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 461–478 (2019).
11. 小膠質細胞

請你回想一下，上一次手寫是甚麼時候？我猜大部份人應該都是在簽名的時候吧。現代人在螢幕或鍵盤上打字的時間，已遠遠超過手寫，而這讓一些學校單位也在思考，是否要用打字訓練來替代傳統的手寫課程，畢竟隨著電子產品的普及，未來人們手寫的機會只會越來越少。

儘管手寫逐漸被電子產品的便利性所掩蓋，但近期發表在 Psychological Science 上的研究顯示，用打字替代手寫的想法或許得再緩緩，因為手寫對於人們在學習上有明顯的幫助（Wiley et al., 2021）。接下來讓我們一起看看，手寫對人的學習究竟有何幫助～

手寫的好處——增強記憶、閱讀和寫作能力

研究人員讓 42 位成年志願者從頭開始學習阿拉伯字母，而這些志願者會被分成三個學習組：書寫組、打字組和影片觀看組。

研究人員通過給志願者們阿拉伯字母的圖像與發音來讓他們學習。在介紹完每個字母後，三組人將以不同的方式學習他們剛剛看到和聽到的內容。影片觀看組在螢幕上看到一個字母的閃光後，必須說出這是否為他們剛剛看到的那個字母；打字組必須在鍵盤上找到這個字母；書寫組則必須用筆和紙抄寫這字母。

各小組的人在經過六次的訓練後，都能認出這些字母，並且在測試時很少犯錯。但是書寫組學習的速度比其他組更快，其中一些人甚至只需訓練兩次就能記住這些字母。

接下來，研究人員想知道這些人應用字母的能力如何。雖然他們都能認出這些字母，但是否有人能真正地使用它們嗎？例如對這些字母的記憶能維持多久、是否能用這些字母來拼寫新單詞與辨識陌生的單詞，甚至用它們來進行簡單的閱讀與寫作？測試結果顯示，針對上述的能力，書寫組有著明顯的好表現，有些人甚至已達到運用該文字的初級能力。

「這個結果告訴我們，儘管所有組別都能記住並識別字母，但手寫訓練在應用字母的各項能力上不僅都是最好的，而且他們達到這個目標的所需時間最少。」該研究的主要作者、北卡羅來納大學的認知科學家 Robert Wiley 如此說道。

雖然 42 人並不是很大的樣本數，但這個研究的結果仍顯示紙筆在學習中的重要作用。手寫不僅能提升記憶，也能增進閱讀和寫作的能力。事實上這個研究的部分結果已有其他研究的驗證，今年 3 月發表在 Frontiers in Behavioral Neuroscience 上的研究就顯示，比起在平板電腦上記錄資訊的大學生，在紙質筆記本上記錄的大學生不僅對資訊的記憶更久，回憶起資訊詳細內容的能力也更強（Umejima et al., 2021）。

延伸閱讀：一筆一劃在紙本上做紀錄，不只文青還能記憶清晰！

為何書寫能增強學習能力？

那麼為什麼用筆在紙上書寫，能增加人的記憶、閱讀和寫作能力呢？其實這與大腦皮質的功能區活化有關。

科學家通過研究已知人類大部分的心智活動，從視覺、聽覺，到語言、思考、記憶、決策等複雜認知功能，主要由大腦皮質所負責，而不同的功能也由不同區域的皮質所控制。當大腦要執行複雜的認知功能，這些功能區並非各自為政，而是彼此緊密地配合。越複雜的認知功能，就需要越多的功能區一起配合。雖然越多功能區參與表示該認知功能的難度較高，人在學習該能力時也較困難。但同樣地，越多功能區的參與，就能讓學習該能力的過程更穩固與全面。在實務上我們能藉由觀察大腦皮質功能區的神經元是否活化，來判斷該功能區是否有參與認知活動的學習。

研究顯示，比起看電腦螢幕學習，手寫不僅能增強書寫功能區的神經元活動，也會增進初級運動皮質區、影像視覺化區、語言中樞區、閱讀寫作區和海馬迴的神經元活動（Umejima et al., 2021）。也就是說，手寫對於大腦功能區的活化非常全面。從負責記憶和導航的海馬迴到閱讀與寫作功能區，這些都在手寫的當下被活化。因此對大腦而言，手寫可不簡單。從空間動作、記憶回顧、語言反饋、閱讀理解到寫作輸出，都能藉由手寫這個看似簡單的動作得到強化與深化。也因此手寫對於學習的幫助比起使用電子產品更全面。

雖然上兩篇提到的研究對象都是成年人，不過研究人員認為，手寫對於孩童的學習應該也有幫助。而根據 2017 年發表在 Current Directions in Psychological Science 上的研究顯示（James et al., 2017），未識字的孩童在手寫學習字母的過程中，大腦中的閱讀與寫作功能區也會活化。雖然該研究並未測試孩童在手寫後的閱讀與寫作能力是否提升，但仍顯示手寫對於孩童學習過程的重要性。

「家長和教育工作者的問題是，為什麼我們的孩子要花時間練習手寫？如果你練習手寫，你會成為一個更好的手寫者，但既然現代人們手寫的機會少了，那麼還有必要進行嗎？這個提問背後的真正問題是：手寫對於孩子有好處嗎？我們發現答案是肯定的，手寫能增進孩子們的拼寫、閱讀和理解能力。」該研究的高級作者、約翰霍普金斯大學的認知科學家 Brenda Rapp 如此說道。

綜合以上結果來看，手寫對於學習可謂好處多多，因此要將紙筆和手寫從教育中去除，可能不是明智的選擇。不過研究人員們也強調，這並非否定電子產品對於教育的重要性，畢竟隨著時代趨勢，打字訓練也很重要。而且電子產品的便利性不僅能提供教育更多元化的選項，也能減少紙本佔空間與浪費資源的問題。但手寫不該是站在電子產品的對立面，相反的，手寫對於輔助電子產品的學習有著很大的幫助。這告訴我們，隨著科技與時代的進步，有些東西仍不能輕易捨棄。

因此下一次你有甚麼特別想學習或記錄的事情，不訪拿起紙筆手寫吧。這樣不僅能增加記憶與學習，也能提升你的創造力。而在這個電子產品充斥的時代，手寫也更顯事物的珍貴與你對事物的重視。

參考資料

1. Wiley RW, Rapp B. The Effects of Handwriting Experience on Literacy Learning. Psychol Sci. 2021 Jun 29:956797621993111.
2. Umejima K, Ibaraki T, Yamazaki T, Sakai KL. Paper Notebooks vs. Mobile Devices: Brain Activation Differences During Memory Retrieval. Front Behav Neurosci. 2021 Mar 19;15:634158.
3. Human brain
4. James KH. The Importance of Handwriting Experience on the Development of the Literate Brain. Current Directions in Psychological Science. 2017;26(6):502-508
5. Hand-writing letters shown to be best technique for learning to read

隨著時間的流逝，人體的細胞都會漸漸的衰老、死亡，為了要彌補細胞上的數量不足，存在於各組織內的幹細胞便會活化並生成新的細胞來替補空缺；但其中可能也有少數例外，關於「大腦是否能持續產生新的神經細胞？」，以及我們是否能透過這個機制達成大腦回春的可能，在過去半世紀以來一直是神經科學研究中最大的爭論之一。

海馬迴（hippocampus）是否有神經新生（neurogenesis）的現象，是其中重要的研究方向。海馬迴是與學習和記憶有關的重要腦區，其主要功能是將短期記憶在睡眠時轉存放到新皮層（Neocortex）並形成長期記憶；當海馬迴受到損傷時，會直接影響到個體記憶與學習的功能。因此若能維持海馬迴當中神經細胞數量，便有機會在老年或是創傷後保有學習和記憶的功能。

為了要解答這至今仍撲朔迷離的問題，加利福尼亞大學舊金山分校（University of California, San Francisco, UCSF）及哥倫比亞大學（Columbia University）的兩組科學家深入觀察人類海馬迴是否存在持續新生的神經細胞：他們分別在《Nature》及《Cell Stem Cell》上發表了天差地別的結果。

這場圍繞著人類神經再生的科學大戰，到底目前戰況如何呢？

在某些動物的腦中有觀察到神經新生的現象

除了分子生物學的中心法則外，神經科學的早期也有過一個中心法則──腦在出生後便停止產生新的神經細胞。

但在 1960 年代，麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）的 Joseph Altman 博士在成鼠的腦裡發現了新生的神經細胞，因此提出成年的哺乳類腦袋中仍可能有神經新生的現象。這樣結果在當時引起了相當大的爭論，直到 1980 年代時洛克菲勒大學（ Rockefeller University ）的 Fernando Nottebohm 博士也在唱歌的鳥身上，觀察到牠們某些腦區終生會產生新的、具有正常功能的神經細胞。

上述的發現開啟了全新的神經科學研究領域，科學家紛紛投注心力去了解新生的神經細胞如何幫助大腦運作以及如何透過刺激神經新生去進行治療。在眾多研究中最夯的主角之一便是海馬迴中的齒狀回（dentate gyrus），因為先前科學家已發現齧齒類的齒狀回會終生產出新的神經細胞，以幫助動物形成新的記憶。

老鼠的實驗結果顯示，其齒狀回的神經新生現象會隨著年齡增加而減少；有趣的是，運動可以提升此現象，壓力卻會造成神經新生下降。因此，眾所皆知的健康理論便產生，其呼籲人們應該要過健康的生活以保持腦細胞的再生。科學家更進一步的去研究神經新生的應用，發現我們也許可以促進神經新生去治療海滋海默症等腦神經疾病。並且有些研究指出抗憂鬱藥物百憂解（ fluoxetine; Prozac）似乎能促使老鼠齒狀回的神經新生。

那麼人類呢？人腦中有神經新生的現象嗎？

Nature研究的作者 Sorrells 和 Paredes 從世界各地收集了 59 個人腦組織，年齡從未出生的嬰孩到成人都有，並統計出人腦新生神經現象分布的時間點。他們使用不同的抗體進行腦組織染色，以分辨出各種細胞，其中包括神經幹細胞、神經祖細胞（progenitors）、新生或成熟的神經細胞及非神經元膠質細胞（non-neuronal glial cells）。並且，他們也透過高解析電子顯微鏡進一步確認這些細胞的外型與結構，以提高實驗結果的可信度。

作者發現在海馬迴裡的齒狀回區域有許多的神經新生現象，計算的結果顯示每平方毫米有 1618 顆新生的細胞，但只發生在未出生的發育胚胎及新生兒中。隨著嬰兒的成長，標本中的新生神經細胞數量急遽地下降。一歲嬰兒的齒狀回中新生神經細胞的密度只剩下約 300 顆，即為原本的五分之一。但不僅如此，隨著孩童成長其神經細胞也漸趨成熟，神經新生下降的現象也持續發生。七歲時又再減少九成五，而十三歲時新生神經數量僅剩為七歲的五分之一。作者指出青少年前期的齒狀回中每平方毫米只有 2.4 顆新生的神經，而在另外 17 個成人或 12 個癲癇病患的組織標本中完全沒有發現新生的神經。

看到這樣的結果就心灰意冷了嗎？先母湯喔~

哥倫比亞大學的Boldrini副教授立馬在四月時發表了相反的結果，他們發現在成人的海馬迴內仍有明顯的神經新生現象。此研究團隊收集了28個年齡範圍涵蓋了14到79歲的腦樣本，並也使用了與Nature研究相同的抗體進行神經新生蛋白的染色。他們將神經細胞分成幾個不同的類型，第一種是最初的神經幹細胞（QNP）細胞，第二種是神經祖細胞一到三型（ING I-III），以及第三種齒狀回顆粒細胞（granule cells）。統計的結果發現雖然神經母細胞的數量會隨著年齡上升而下降，但是神經祖細胞和未成熟齒狀回顆粒細胞的數量不管在哪個年齡中仍然維持相當的數量。因此作者提出成人仍有持續的海馬迴神經新生現象的結論！

但是為何老化會使海馬迴的功能下降或甚至喪失呢？作者發現海馬迴顆粒細胞的形狀較單一，表示新生的細胞遷移和產生突觸的能力降低。其可能間接的造成細胞失去功能，這也意味著神經可塑性的降低。研究團隊首先排除了老化造成海馬迴顆粒細胞、神經膠細胞和齒狀回的體積差異的可能性，反而發現可能是血管新生的現象減少及微血管密度的下降現象影響神經的可塑性。

人類是否具有神經新生的爭論將會持續下去

雖然UCSF的無腦神經再生研究已經利用較多的樣本呈現高解析度的腦切片圖，並同時比較不同年紀的神經新生現象，但仍有許多腦神經科學家持有不同的意見。有些科學家認為他們使用的人類樣本有些是在死亡後超過兩天才進行防腐的處理，因此可能造成分子標的蛋白質已經發生降解，而無法準確地反映實際的神經細胞數量。而相反的是，Columbia大學的科學家們的研究樣本皆從死亡26小時內健康的人中收集，所以他們能分析較高品質及完整的海馬迴樣本。

但UCSF團隊特別指出，Columbia團隊並未仔細的利用穿透式電子顯微鏡等技術去確認細胞種類的型態，因此可能高估了神經再生的數目。另外，他們認為雖然新的研究推翻成人沒有神經新生的假說，但是與為初生嬰孩及新生兒的海馬迴神經新生數量相比，青少年及成人裡神經新生的現象確實顯著的下降。

最後，亦有其他學者認為兩邊的研究都沒有問題，侷限是出在研究方法本身的限制。科學家們需要開發新的研究及分析方法，才有機會真正的釐清這個世紀謎題。這兩篇結果衝突的研究可說是腦神經科學中的一個契機，讓我們重新檢視科學方法上的問題並更進一步了解為何人腦與其他動物有如此的差異性。最重要的是，新的知識可以重新導正大腦疾病的研究方向，提高找出治療的可能性。

期待在不久後的將來，我們能夠看到這場人類神經再生的科學大戰劃下句點。

參考資料：

• Sorrells, S. F., Paredes, M. F., Cebrian-Silla, A., Sandoval, K., Qi, D., Kelley, K. W., . . . Alvarez-Buylla, A. (2018). Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature. doi:10.1038/nature25975
• Adult neurogenesis is not a thing?! NNR
• Questioning human neurogenesis. Nature news and views
• Boldrini, M., Fulmore, C. A., Tartt, A. N., Simeon, L. R., Pavlova, I., Poposka, V., … & Hen, R. (2018). Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging. Cell stem cell, 22(4), 589-599.
• Abundant Neurogenesis Found in Adult Humans’ Hippocampi. The Scientist
• Surprise! Scientists find signs of new brain cells in adults as old as 79