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人類能夠生長出新的神經細胞嗎?腦神經科學界再度點燃的戰火

隨著時間的流逝,人體的細胞都會漸漸的衰老、死亡,為了要彌補細胞上的數量不足,存在於各組織內的幹細胞便會活化並生成新的細胞來替補空缺;但其中可能也有少數例外,關於「大腦是否能持續產生新的神經細胞?」,以及我們是否能透過這個機制達成大腦回春的可能,在過去半世紀以來一直是神經科學研究中最大的爭論之一。

圖/MasterTux @Pixabay

海馬迴(hippocampus)是否有神經新生(neurogenesis)的現象,是其中重要的研究方向。海馬迴是與學習和記憶有關的重要腦區,其主要功能是將短期記憶在睡眠時轉存放到新皮層(Neocortex)並形成長期記憶;當海馬迴受到損傷時,會直接影響到個體記憶與學習的功能。因此若能維持海馬迴當中神經細胞數量,便有機會在老年或是創傷後保有學習和記憶的功能。

人類、老鼠及其他動物的腦中皆有負責記憶和學習的海馬迴。 圖/A ventral view on antidepressant action: roles for adult hippocampal neurogenesis along the dorsoventral axis

為了要解答這至今仍撲朔迷離的問題,加利福尼亞大學舊金山分校(University of California, San Francisco, UCSF)及哥倫比亞大學(Columbia University)的兩組科學家深入觀察人類海馬迴是否存在持續新生的神經細胞:他們分別在《Nature》及《Cell Stem Cell》上發表了天差地別的結果。

這場圍繞著人類神經再生的科學大戰,到底目前戰況如何呢?

在某些動物的腦中有觀察到神經新生的現象

除了分子生物學的中心法則外,神經科學的早期也有過一個中心法則──腦在出生後便停止產生新的神經細胞。

但在 1960 年代,麻省理工學院(Massachusetts Institute of Technology, MIT)的 Joseph Altman 博士在成鼠的腦裡發現了新生的神經細胞,因此提出成年的哺乳類腦袋中仍可能有神經新生的現象。這樣結果在當時引起了相當大的爭論,直到 1980 年代時洛克菲勒大學( Rockefeller University )的 Fernando Nottebohm 博士也在唱歌的鳥身上,觀察到牠們某些腦區終生會產生新的、具有正常功能的神經細胞。

source:pxhere

上述的發現開啟了全新的神經科學研究領域,科學家紛紛投注心力去了解新生的神經細胞如何幫助大腦運作以及如何透過刺激神經新生去進行治療。在眾多研究中最夯的主角之一便是海馬迴中的齒狀回(dentate gyrus),因為先前科學家已發現齧齒類的齒狀回會終生產出新的神經細胞,以幫助動物形成新的記憶。

側面海馬迴中的齒狀回具有特殊的形狀及結構。 圖/wikipedia

老鼠的實驗結果顯示,其齒狀回的神經新生現象會隨著年齡增加而減少;有趣的是,運動可以提升此現象,壓力卻會造成神經新生下降。因此,眾所皆知的健康理論便產生,其呼籲人們應該要過健康的生活以保持腦細胞的再生。科學家更進一步的去研究神經新生的應用,發現我們也許可以促進神經新生去治療海滋海默症等腦神經疾病。並且有些研究指出抗憂鬱藥物百憂解( fluoxetine; Prozac)似乎能促使老鼠齒狀回的神經新生。

實驗證實運動後的老鼠會有海馬迴神經新生現象。上方為正常飼養的老鼠,下方則是正常飼養下提供老鼠跑步的滾輪,有跑步的老鼠腦切片中代表神經新生的綠色螢光標的明顯增加。 圖/Bridging animal and human models of exercise-induced brain plasticity

那麼人類呢?人腦中有神經新生的現象嗎?

Nature研究的作者 Sorrells 和 Paredes 從世界各地收集了 59 個人腦組織,年齡從未出生的嬰孩到成人都有,並統計出人腦新生神經現象分布的時間點。他們使用不同的抗體進行腦組織染色,以分辨出各種細胞,其中包括神經幹細胞、神經祖細胞(progenitors)、新生或成熟的神經細胞及非神經元膠質細胞(non-neuronal glial cells)。並且,他們也透過高解析電子顯微鏡進一步確認這些細胞的外型與結構,以提高實驗結果的可信度。

 

神經幹細胞會依序分化成神經祖細胞及神經細胞,透過不同的分子標的可以計算出不同細胞種類的數量。 圖/How to make a hippocampal dentate gyrus granule neuron

作者發現在海馬迴裡的齒狀回區域有許多的神經新生現象,計算的結果顯示每平方毫米有 1618 顆新生的細胞,但只發生在未出生的發育胚胎及新生兒中。隨著嬰兒的成長,標本中的新生神經細胞數量急遽地下降。一歲嬰兒的齒狀回中新生神經細胞的密度只剩下約 300 顆,即為原本的五分之一。但不僅如此,隨著孩童成長其神經細胞也漸趨成熟,神經新生下降的現象也持續發生。七歲時又再減少九成五,而十三歲時新生神經數量僅剩為七歲的五分之一。作者指出青少年前期的齒狀回中每平方毫米只有 2.4 顆新生的神經,而在另外 17 個成人或 12 個癲癇病患的組織標本中完全沒有發現新生的神經。

實驗結果顯示齒狀回的神經新生在嬰孩時期急遽減少,而到成人時幾乎觀察不到此現象。 圖/doi:10.1038/nature25975

看到這樣的結果就心灰意冷了嗎?先母湯喔~

哥倫比亞大學的Boldrini副教授立馬在四月時發表了相反的結果,他們發現在成人的海馬迴內仍有明顯的神經新生現象。此研究團隊收集了28個年齡範圍涵蓋了14到79歲的腦樣本,並也使用了與Nature研究相同的抗體進行神經新生蛋白的染色。他們將神經細胞分成幾個不同的類型,第一種是最初的神經幹細胞(QNP)細胞,第二種是神經祖細胞一到三型(ING I-III),以及第三種齒狀回顆粒細胞(granule cells)。統計的結果發現雖然神經母細胞的數量會隨著年齡上升而下降,但是神經祖細胞和未成熟齒狀回顆粒細胞的數量不管在哪個年齡中仍然維持相當的數量。因此作者提出成人仍有持續的海馬迴神經新生現象的結論!

但是為何老化會使海馬迴的功能下降或甚至喪失呢?作者發現海馬迴顆粒細胞的形狀較單一,表示新生的細胞遷移和產生突觸的能力降低。其可能間接的造成細胞失去功能,這也意味著神經可塑性的降低。研究團隊首先排除了老化造成海馬迴顆粒細胞、神經膠細胞和齒狀回的體積差異的可能性,反而發現可能是血管新生的現象減少及微血管密度的下降現象影響神經的可塑性。

Columbia團隊發現成人仍有持續的神經新生現象,而老化時海馬迴功能下降可能是血管新生相關的問題所造成的。圖 / https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.03.015

人類是否具有神經新生的爭論將會持續下去

雖然UCSF的無腦神經再生研究已經利用較多的樣本呈現高解析度的腦切片圖,並同時比較不同年紀的神經新生現象,但仍有許多腦神經科學家持有不同的意見。有些科學家認為他們使用的人類樣本有些是在死亡後超過兩天才進行防腐的處理,因此可能造成分子標的蛋白質已經發生降解,而無法準確地反映實際的神經細胞數量。而相反的是,Columbia大學的科學家們的研究樣本皆從死亡26小時內健康的人中收集,所以他們能分析較高品質及完整的海馬迴樣本。

但UCSF團隊特別指出,Columbia團隊並未仔細的利用穿透式電子顯微鏡等技術去確認細胞種類的型態,因此可能高估了神經再生的數目。另外,他們認為雖然新的研究推翻成人沒有神經新生的假說,但是與為初生嬰孩及新生兒的海馬迴神經新生數量相比,青少年及成人裡神經新生的現象確實顯著的下降。

最後,亦有其他學者認為兩邊的研究都沒有問題,侷限是出在研究方法本身的限制。科學家們需要開發新的研究及分析方法,才有機會真正的釐清這個世紀謎題。這兩篇結果衝突的研究可說是腦神經科學中的一個契機,讓我們重新檢視科學方法上的問題並更進一步了解為何人腦與其他動物有如此的差異性。最重要的是,新的知識可以重新導正大腦疾病的研究方向,提高找出治療的可能性。

期待在不久後的將來,我們能夠看到這場人類神經再生的科學大戰劃下句點。

參考資料:

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關於作者

李紀潔、羅鴻

來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、動物行為、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。大學老師強烈遊說卻裝死不想寫文章,但畢業後意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。