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「應用研究」真的比「基礎研究」對經濟有貢獻嗎?——《科學月刊》

科學月刊_96
・2017/06/14 ・2806字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 576 ・九年級

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文/林宮玄|任職於中央研究院物理研究所,兼任科學月刊副總編輯。

一般人對基礎科學研究的印象,大概是高深又難懂,但是學術界有名望、有影響力的人都說很重要,雖然不懂,也要跟著大家說這很重要,以免招來惡評。立法院在審查預算時,臺灣人民縮影的立法委員與立委助理們,大概就是這種心情。以上純屬筆者臆測,如有雷同,筆者也不知道是否純屬巧合。

也許別讓人懂基礎研究在做什麼,保持一份神秘感,維持現狀最好。根據目前社會氛圍,立委大人不敢貿然亂刪科技預算,只好刪除看得懂的東西,譬如康樂預算、福利預算與出差預算,或來個統刪多少百分比,大家做個樣子好交差。過去學術界部分單位甚至訂下制度,學者玩發表論文換點數的遊戲,搜集點數換升遷與加薪。學校可對政府交代,學者也歡喜,但納稅人就該乖乖繳費,讓學術界玩這樣的遊戲嗎?所幸大多數臺灣人早已注意到這個問題。

本期專訪人物,大學教授出身的行政院吳政忠政務委員提出,做事情要有「終極目標為何」的概念。當然,上面根據精神訂了規則,下面卻做不符合「規則精神」但符合「規則」的玩法,遂行真正終極目標:「拿到最多經費」,可能是該進一步討論的。國家法律有其法源精神,如何訂法條,讓人執行起來符合法源精神,是一門很深的學問。

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大學教授出身的行政院吳政忠政務委員提出,做事情要有「終極目標為何」的概念。當然,上面根據精神訂了規則,下面卻做不符合「規則精神」但符合「規則」的玩法,遂行真正終極目標:「拿到最多經費」。圖/By Downing Street @ flickr, CC BY-NC-ND 2.0

基礎研究真的對經濟沒有立即影響嗎?這是一個大哉問。估且不論研究本身,學術界基礎研究過程中就已經在培養人才做事情的方法。這些人才可以從失敗的研究過程中吸取經驗,這卻是沒辦法量化而被隱藏的影響。基礎研究失敗風險極高,如同創業的失敗率高達 90% 以上,但失敗不代表沒有學到知識與經驗,過程中參與的人才,只要持續有個目標,最後還是有可能成功,當先驅者開花結果。以上純屬個人看法,回歸問題:「應用研究比基礎研究對經濟有貢獻嗎?」,一般人會認為,這種問題怎麼可能用科學方法研究。但 2017 年 4 月刊登在 Science 期刊的一篇論文,令筆者眼睛為之一亮,值得我們國家決策者注意。

「基礎」或「應用」研究對經濟影響有差嗎?

美國哈佛大學商學院、美國麻省理工學院及美國經濟研究所(National Bureau of Economic Research)的研究團隊,針對生醫領域中政府支持的研究計劃,「基礎研究」與「應用研究」對產生「應用價值」的目標是否不同?結論是:「基礎」或「應用」導向的生醫研究計劃,最終對社會經濟的影響,看不出統計上的差別。

換句話說,如果最終目標是「研究計劃產生應用價值」,在申請計畫時區分「基礎」或「應用」導向是沒有意義的。這個結論顛覆一般人思維,理論上「應用」導向的研究,不是更可能成功產生「應用價值」嗎?也就是所謂的技術轉移、協助成立新創公司、使生活更便利或人類更健康。

研究分析樣本定義

令人驚訝的結論,一定要了解這個科學實驗是怎麼做的,是否實驗方法使結論有偏差?避免落入某些媒體「標題殺人」或「聳動標題」的陷阱。該論文「應用價值」指的是「專利」,至於「專利 (尤其是國內的專利)」算不算有「應用價值」?筆者不予評論。但研究總要先有個定義,才能進行下去。

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關於分析的樣本,是美國國家衛生院(National Institute of Health, NIH)所資金支持的計劃。NIH 在生命科學領域是世界上最大的資金贊助機構,每年經手超過 300 億美金,相當於一兆新臺幣左右,約為中華民國政府一年總預算的一半。在美國本土,包含政府與私人公司贊助的生醫研究中,有三分之一是由 NIH 所資助。如果進一步區分所謂的「基礎研究」與「應用研究」,NIH 則是「基礎研究」的最主要贊助者。

論文作者追蹤並分析 NIH 從 1980~2007 年所贊助的 365,380 個計劃,約有 10% 在計劃結束直接產生專利。大部分的決策者(或官員),最重視的也是這個部分:計劃結束是否能有立即成果及經濟價值。部分人士更狹隘看待「經濟價值」,譬如很多專利在進入人體試驗,失敗而未被美國食品藥品局(Food and Drug Administration, FDA)批淮上市販售。但該團隊採用較寬鬆的方法來認定計劃所產生的「應用價值」。因此進一步定義:若有專利內容引用 NIH 資助計劃所產生的論文,算是「間接產生專利」。根據這個定義,「間接產生專利」佔 NIH 資助計劃中的 30%。

分析的樣本,是美國國家衛生院(NIH)所資金支持的計劃。NIH 在生命科學領域是世界上最大的資金贊助機構,這個研究顯示,「基礎」與「應用」導向的研究計劃,何者對社會經濟的貢獻比較重要?在生醫領域是沒有差別的。圖/By NIH, Public Domain, wikimedia commons

論文作者也提醒讀者,利用「專利」來定義「應用價值」有限制與缺點。雖然他們已經將大部分專利考慮進去,並與NIH 計劃做聯結研究,但還是有一些專利未考慮到。「間接產生專利」的定義方式也不完美。許多人寫專利在引用論文時,並未考慮:引用的論文是否對該專利發明人真正有啟發性。這會造成「間接產生專利」無法完全反應哪些論文真正有貢獻。還有另一個情況:有原創性的 A 論文,被 B 論文引用,但最後專利只引用 B 論文。這種情況,實際上 A 論文也有貢獻,但沒被專利引用而計算到,會低估產生 A 論文計劃的應用價值。

作者更進一步表示,NIH 所訓練的人才,理當對經濟有貢獻,這個效應也沒辦法被考慮。儘管有這麼多實驗設計的不完美,大數據分析的結論,仍值得大家深思。「基礎」與「應用」導向的研究計劃,何者對社會經濟的貢獻比較重要?這個研究顯示,在生醫領域是沒有差別的。筆者認為,這也許反應前瞻研究計劃不可預期的特性。如果真的一開始能預期結果,計劃結果都符合一開始預期,反而有問題。既然不可預期,在寫計劃時預期是「基礎」還是「應用」,是否只是參考?

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針對臺灣環境做研究?

這個研究是由美國人在美國權威雜誌 Science 期刊發表,是針對美國本土狀況的研究,也具有啟發性可供其他國家參考。適用於臺灣嗎?若有臺灣學者做這類研究,因為臺灣樣本數太少,其他國家學者可能沒興趣引用。發表出來的論文,也許不會被英美所主導的權威雜誌接受。但是臺灣需不需要這類研究?以國際眼光評價可能不高,但這類研究對臺灣的「貢獻」是否很大?針對臺灣環境所做的研究,理應對臺灣決策者更具說服力。

最後筆者再次強調,這個研究是針對「美國的生醫領域」,也許也可解釋,以「基礎科學」為強項的中央研究院,除了大量資金投資以外,技術轉移為何以生醫領域為大宗。至於其他領域,「基礎」與「應用」為導向的研究計劃對「應用價值」有無顯著差別?可能是各抒己見的辯論。希望相關領域專家學者,能針對臺灣樣本,提供科學上的研究分析。


〈本文選自《科學月刊》2017 年 5 月號〉

什麼?!你還不知道《科學月刊》,我們 47 歲囉!

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入不惑之年還是可以當個科青

 

 

 

 

 

 

 

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科學月刊_96
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非營利性質的《科學月刊》創刊於1970年,自創刊以來始終致力於科學普及工作;我們相信,提供一份正確而完整的科學知識,就是回饋給讀者最好的品質保證。

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台灣也有國家寶藏!從化石窺探海洋古生物保育——台大生科蔡政修助理教授專訪
科技大觀園_96
・2021/06/02 ・4438字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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大自然早已將故事埋在地底

在地球漫長的 46 億年裡,這片土地曾經生活過無數種生物,從原核生物、單細胞生物、多細胞生物到後來的生物多樣性,在人類還未出現的年代,地球上的生命演化正蓬勃發展,而大自然早已默默的將這些珍貴史料紀錄在這片土地上。

古生物死亡後的遺體或是生活痕跡許多會被當時的泥沙掩埋,在地底經過多年的擠壓、分解,生物較堅硬的部位,像是骨骼或外殼,會被保留下來跟周圍的沈積物一起變成石頭。古生物學家在野外透過分辨岩石的材質差異找出可能埋有化石的岩層,經過觀察分析,小心地將整個岩石挖出帶回實驗室進行兩到三年的清修,才是我們在博物館看到的化石。

博物館中的每一件化石,都是古生物學家慢慢挖掘、清修完成的,圖中為早坂中國犀的全身骨架化石,出土於台南左鎮菜寮溪,現展於台南左鎮化石園區。圖/台南左鎮化石園區

印象中博物館裡的化石都來自歐美,那台灣也有化石嗎?其實也有喔!這次我們邀請到主持台灣大學生命科學系古脊椎動物演化及多樣性實驗室的蔡政修教授跟我們聊聊台灣的古脊椎動物。蔡政修教授在 2004 年參與了台南市抹香鯨自體爆炸事件的解剖工作,從此迷上這個水中巨型脊椎動物。身為一名古生物學家,蔡政修教授主要從事鯨豚類化石及演化的研究,命名過四種先前完全未知的新種鬚鯨,並在台大組織了古錐 508 實驗室研究台灣本土古生物,這次就讓我們一起跟著教授深入了解這些長眠在地底的寶藏吧!

從蔡政修教授的言談中不難發現他對古鯨豚的癡迷,興奮地跟我們展示研究室裡的化石收藏。圖/科技大觀園拍攝

古生物學家「腦補」出地球演化軌跡?

古生物學家的工作可不是挖挖石頭、拿個刷子在岩壁上刷刷刷,再憑空編出一些故事這麼簡單!那些一塊一塊黑黑的化石怎麼看都長一樣,要怎麼分辨這個化石是哪種生物的哪個部位呢?蔡政修教授笑著告訴我們:「就像你們看到貓跟狗不會搞混,我們古生物學家每天都在看化石,我一看就知道這是露脊鯨耳骨了!但除了依靠經驗,科學佐證也很重要!」

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從澎湖海域打撈上來的台灣更新世露脊鯨(Mysticeti, Balaenidae)耳骨,預測身長約有 10~12 公尺。圖/科技大觀園拍攝

憑藉多年與化石打滾的經驗,古生物學家在為化石做分類的時候,會先將古生物與保有完整骨骼的現生生物做比對,再用科學方式,例如同位素定年、DNA、分子技術或骨蛋白做更深入的分析,才能確認這個化石是屬於什麼物種。聽起來科技進步為古生物學研究開起另一扇窺探歷史的門,可惜的是這些科學檢驗方法有致命的缺點——需要破壞化石,而這對化石藏量本就非常稀少且資金缺乏的台灣來說可是一大瓶頸。

儘管我們沒有足夠的化石數量來進行破壞性研究,但 3D 掃描、列印的技術成熟,使科學家在新物種發表的時候,不需長途遠征去看化石結構,就能在實驗室自行列印遠在地球另一端的化石,360 度觀察化石的型態以驗證物種分類。

什麼?台灣古代曾經有巨大生物!

每當講到古生物學,我們大多會想到電影《侏羅紀公園》裡的恐龍,但其實恐龍只是古生物眾多類群裡的一個小分支而已,百萬年前的台灣陸地上有比暴龍(大約 7、8 公噸)更大的生物喔!根據近年出土的化石資料,大約在距今 258 萬年到 1 萬多年前的更新世,台灣陸地上就存在超過 10 公噸的古菱齒象(Palaeoloxodon),不僅如此,台灣甚至還曾出現過體型長達 6、7 公尺的台灣馬來鱷(Tomistoma taiwanicus)。

台灣古菱齒象化石被漁民從澎湖附近海底打撈上來,牠的祖先來自中國大陸華北地區淮河流域,是華北地區動物群因氣候變冷南遷的絕佳證據。圖/Wikipedia

細數目前台灣陸地上的大型動物,最大的也只剩下 200 公斤的台灣黑熊,為什麼我們現在都看不到這些遠古巨大生物呢?地球經歷五次大滅絕,古菱齒象、台灣馬來鱷、恐龍都不見了,為什麼台灣黑熊、路邊的小鳥可以躲過滅絕呢?蔡政修教授告訴我們,這就是近十年來正熱門的「保育古生物學」在探討的問題。

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古生物都死那麼久了為什麼還要保育?

現代人一定對生物保育不陌生,常常可以在社群媒體上看到西部沿海中華白海豚和苗栗石虎的保育進展,現代保育利用保護物種棲息地、隔絕生命威脅的方式來避免物種快速滅絕。我們都知道保育工作很重要,但是那些已經不存在幾百萬年的生物,我們要保育什麼?

石虎是目前列為瀕危物種的台灣唯一現存原生貓科物種。圖/台北市立動物保育網

「保育古生物學」是藉由古生物學的研究來測試生物對於環境變化的模型或是實例來預測未來可能的演變,主要有三大研究方向:

  1. 從現生物種的化石判斷此物種是該保育的本土種還是該撲殺的外來種。像是金龜(Mauremys reevesii Gray)就曾被誤認為外來種,好險後來有找到金龜化石,才發現牠其實是瀕臨絕種的台灣原生淡水龜。
  2. 找出目前瀕危、極危物種的化石來推算物種原本的繁殖地,進行繁殖地再造,重建生態群聚、復育物種。
  3. 利用化石碎片拼湊出已滅絕動物當時的生活方式、棲息地環境、族群大小,分析出物種如何適應環境的變遷或是找出其絕種原因,再應用到現存生物的保育。

蔡政修教授認為保育古生物的特點在於用更宏觀的視野來看待保育這份工作,畢竟永續的概念是無止盡的,希望可以把眼界放寬到下一個千年、萬年,全面性的「根治」保育。

灰鯨寶寶在台灣

最經典的保育古生物例子就是灰鯨(Eschrichtius robustus)了,現存灰鯨分成東太平洋族群和西太平洋族群。東太平洋族群主要出現在阿拉斯加和美國南加利福尼亞州沿岸,原本因過度獵殺、工業污染幾乎要絕種的灰鯨,在國際捕鯨委員會的立法保護下漸漸脫離絕種危機穩定成長,但西太平洋的灰鯨就沒那麼幸運了。

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東太平洋灰鯨群復育相當成功,現在他的棲息地已是著名賞鯨勝地。圖/Wikipedia

西太平洋灰鯨群目前只剩下一百多隻左右,不僅族群數量非常稀少,人類也不清楚他們的遷徙路線,如果想要復育灰鯨,除了保護現存的個體,還要努力培育下一代,那麼找到他們的繁殖地就很重要了!

由於近年來環境的劇烈變化,還有族群數量稀少導致生物生存模式有所改變,灰鯨早已搬離他們原本的繁殖地。一直以來韓國、日本、中國都有人說灰鯨的原生繁殖地在他們海域,但至目前為止都沒有直接的化石證據來支持這個說法,正當科學家苦尋無果時,沒想到讓大家尋尋覓覓的繁殖地就在台灣!

漁民從澎湖海溝打撈出兩件晚更新世時期的灰鯨頭骨化石,從骨骼大小推斷,這兩隻灰鯨只有 5 公尺,要知道灰鯨一出生大約 3~5 公尺,成年會長到 15 公尺,所以非常有可能是兩隻出生才幾個月大的灰鯨寶寶,也就是說,澎湖海溝一代曾經是灰鯨的繁殖地!這個重大發現足以讓古生物學家開始思考古生物保育的可能性:為什麼更新世時期的澎湖海溝可以孕育這麼多灰鯨?是什麼環境變遷讓灰鯨搬離原本的繁殖地呢?如果可以利用植物化石建立古環境,那是不是我們就能幫瀕危灰鯨重建家園了?

臺灣灰鯨化石復原圖,作者孫正涵。圖/開放博物館

澎湖海溝的兩個灰鯨化石就是保育古生物行動很好的開端,雖然離真正復育成功還有一大段路要走,但現在我們可以大聲說:「灰鯨在古代可是來我們台灣海峽產子、哺乳的呢!」

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3D列印縮小版灰鯨頭骨化石,目前台灣只有兩件,分別珍藏於國立自然科學博物館和台南私人收藏家手上。圖/科技大觀園拍攝

台灣化石基礎研究現況與未來

跟其他國家相比,台灣的古生物研究可以說是非常「年輕」了!台灣最早的化石研究要追溯到 1930 年代日治時期,台北帝國大學(台灣大學的前身)地質學教授早坂一郎在台南左鎮的菜寮溪組織挖掘化石的團隊開始。第二次世界大戰之後,台灣因為還沒有發展本土古生物研究,後續出土的化石還是繼續送往日本研究,而這也是導致目前台灣化石藏量相當稀少的原因之一。

近年來的化石分佈大多在台南、南投出土或是台灣海峽打撈(台灣海峽深度只有 60~70 公尺,漁民在從事海底拖網作業時時常會打撈到化石),雖然說台灣陸續有許多化石出土,但相較於歐美幾百年的古生物研究和大企業的資金支持,台灣本土的古生物研究不僅資金缺乏、民眾對這個領域十分陌生,化石也大多在收藏家手上。

台灣的古生物學研究還正在起步的階段,相比於其他國家累積多年的基礎資料庫,台灣這片土地還有許多未知的寶藏等著我們去發掘,一代一代接棒下去,說不定在未來,我們站在西部沿岸就能看到灰鯨媽媽回來哺育灰鯨寶寶的場景。

蔡政修教授鼓勵學生從事基礎研究,親自傾聽遠古生物想告訴我們的故事。圖/科技大觀園拍攝

說到這裡,蔡政修教授最後跟我們分享了一個小故事:有一次教授為國高中科展得獎學生演講,一名學生問他做古生物研究可以幹嘛?還沒等教授回答他的問題,旁邊就有另一名學生搶先回答:「宣揚國威啊!」是啊!從發現灰鯨寶寶化石這件事情來看,不正是向國際展示古灰鯨是以台灣海峽為繁殖地的直接證據嗎?蔡政修教授強調,我們必須以基礎研究做背書,才能大聲跟世界訴說這個小島曾經擁有的歷史痕跡。

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參考資料

  1. 【鯨非昔比】保育「古」生物學 – 到底是要保育什麼?
  2. 台大古脊椎- Fossil Lab 508 – Home
  3. 【科學史沙龍】保護海龜大家一起來&台灣的古生物學
  4. 【海人臉譜】以古鑑鯨、以古鑑今的蔡政修老師
  5. Wikipedia-Gray whale
  6. Wikipedia-Fossil
  7. 台南左鎮化石園區
  8. Youtube-蔡政修教授20190426演講
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為妥善保存多年來此類科普活動產出的成果,並使一般大眾能透過網際網路分享科普資源,科技部於2007年完成「科技大觀園」科普網站的建置,並於2008年1月正式上線營運。 「科技大觀園」網站為一數位整合平台,累積了大量的科普影音、科技新知、科普文章、科普演講及各類科普活動訊息,期使科學能扎根於每個人的生活與文化中。

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忘了收培養皿就去度假,回來後發現世上第一個抗生素!
賴昭正_96
・2020/12/23 ・4734字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 562 ・九年級

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「發現」是看到別人所看到的,但思考著別人所沒想到的。(Discovery is seeing what everybody else has seen, and thinking what nobody else has thought.)

 

Albert von Szent-Györgyi Nagyrápolt——1937 年諾貝爾醫學獎

科學史上那些來自「意外」的大發現

許多謮者可能覺得科學的進展是有條有理的:每年向國科會提出研究計劃,然後按部就班地完成。但事實上科學上的許多大發現可以說大都是「意外」的:例如德國理論物理學家普朗克 (Max Planck) 謂他是靠「幸運的直覺 (lucky intuition) 」而意外地敲響了量子力學革命之鐘聲!一位名不見經傳,任教於東巴基斯坦的講師玻色 (Styendra Bose) 也以一篇 1500 字的論文糊里糊塗地意外開啟了量子統計力學之大門(見「量子統計的先鋒——波思」)!

許多科學上的大發現都是「不小心」的。圖/giphy

除了上面那類「意外」外,科學上還有一種靠天幫忙的「機緣巧合幸運的意外發現」(英文稱為 serendipity )。

例如諾貝爾 (Alfred Nobel) 炸藥之發現,有一傳說是因為儲存的硝化甘油意外泄漏,與用來包裝儲存鐵桶之板狀矽藻土混合,使他想到了試用此板狀矽藻土。經實驗後,他發現兩者相混之固體不但安全可靠(硝化甘油為液體,非常不穩定,一不小心就爆炸),而且還可保持原有之爆炸威力──這不正是他研究甚久而未能找到的「穩定炸藥」嗎(見「量子統計的誕生」)?!

醫學上這類的幸運發現更是層出不窮。例如 1889 年,為了瞭解胰臟的功能,法國兩位外科手術醫生梅倫 (Joseph von Mering) 及明考斯基 (Oskar Minkowski) 將狗的胰臟割除,發現這隻可憐狗整天口渴及隨地小便。

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數日後,一位助手覺得實驗室內的蒼蠅好像突然多了起來⎯⎯尤其是在狗小便過的地板處。分析狗尿及其血液後,梅倫及明考斯基很驚奇地發現裡面充滿了糖份!顯然地,胰臟具調解體內糖份的功能,它一旦受損,將導致糖尿病!就這樣,梅倫及明考斯基無意中發現了「困擾」人類三千多年之糖尿病的病源(見「胰島素與生技產業誕生的故事」)。

兩位外科醫生在小狗身上發現人類糖尿病的成因。圖/Pexels

在「認識病毒全攻略!病毒的發現、與細菌的不同、科赫假說和致病機制」一文裡,筆者提到了抗生素的發現是醫學史上最重要的突破之一。但多少謮者知道英國細菌學家弗萊明 (Alexander Fleming) 是靠機緣巧合及運氣而發現第一個抗生素——盤尼西林( penicillin,或稱「青黴素」)——嗎?

發現青黴素還把專利交給政府的辣個男人

弗萊明 (1881-1955年) 出生於蘇格蘭的洛克菲爾德 (Lochfield) 小城,七歲時父親去世。 弗萊明在當地學校接受了良好的基礎教育,13 歲時跟隨同父異母兄弟前往倫敦,十幾歲的時候就在攝政街理工學院 (Regent Street Polytechnic) 上課。在貨運公司工作了四年後,進入倫敦聖瑪麗醫院醫學院 (St. Mary′s Hospital Medical School)。

弗萊明為發現盤尼西林的研究者。圖/G.cz

原想成為一名外科醫師;但 1906 年在疫苗治療的先驅賴特 (Almroth Wright) 爵士帶領下的研究使他確信他的未來在於細菌學的新領域。他於 1908 年獲得學位後,便留校當講師,直到 1914 年因第一次世界大戰而從軍擔任陸軍醫療隊的上尉。1918 年回到了聖瑪麗醫學院,1928 年昇等為該學院教授,1943 年當選為皇家學會會士 (fellow) ,1948 年當選為倫敦大學細菌學名譽教授,於 1944 年獲封為爵士。 

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1999 年,弗萊明被《時代》雜誌評選為 20 世紀的 100 位最重要人物;2002 年,他在英國廣播公司 (BBC) 的電視民意調查中被選入為 100 個最偉大的英國人。弗萊明爵士不是因為發現了可拯救數百萬生命的抗生素而非常受人尊敬,而是他並沒有因專利成為一個很有錢的人。

弗萊明紀念郵票。圖/Wikimedia common

相反地,他了解青黴素具有克服梅毒、壞疽、和結核病等疾病的潛力,必須將其釋放給世界,以服務更大的群眾。因此在第二次世界大戰前夕,弗萊明將專利移交給了美國和英國政府,使他們能及時大量生產青黴素,救治了那場戰爭中的許多傷員。

在「胰島素與生技產業誕生的故事」一文裡,筆者也提到了發現胰島素之加拿大多倫多大學講師班廷 (Frederick Banting) 也應可賺大錢,但卻在取得胰島素萃取的專利後,將其使用權完全免費地轉給加拿大多倫多大學!這種清高的學術研究,在今日生物研究已成為一場金錢遊戲的社會裡(見「你的基因是別人的專利?生技產業的金錢遊戲由此開啟」)已經幾乎看不到,實在讓筆者非常懷念象牙塔的學府!

粗心致培養皿發霉,竟意外發現盤尼西林

弗萊明是一位粗心的實驗室技術員,1928 年夏在研究葡萄球菌1的某一天,他忘了將含有葡萄球菌培養物的培養皿放在培養箱中,留在實驗室工作台上就匆匆忙忙地離開實驗室去度假。命運就是這樣作弄人:那時室內的溫度及濕度均適合霉菌(mold,或譯「黴菌」)的生長;因此兩個禮拜回來後,弗萊明發現在敞開窗戶旁的培養皿因未加蓋而發霉。

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弗萊明忘了把培養皿收在培養箱裡,留在工作台上就去度假了,回來後發現了一些「驚喜」。圖/Pexels

一般的研究者大多會將這些被霉菌孢子污染的培養皿丟掉;但弗萊明這次卻心血來潮⋯⋯。他回憶說:

基於以前「溶菌酶」的經驗,也像許多細菌學家那樣,我應會把污染的培養皿丟掉,⋯⋯某些細菌學家也有可能(早就)注意到我(那時)看到的相似變化,⋯⋯但是在對天然產生的抗菌物質沒有任何興趣的情況下,都會順手地將培養物丟棄。⋯⋯但(這次)我沒有找個藉口丟掉受污染的培養液,相反地,我做了進一步的探討。

弗萊明細心觀察到:霉菌掉落處周圍的瓊脂凝膠 (agar gel) 被溶解和清除;他隔離霉菌並鑑定其為由「真核細胞」組成的青黴屬成員。進一步研究後他發現抑製或預防細菌生長的不是黴菌本身,而是霉菌產生的某些「黴汁 (mold juice) 」,因為產生它的霉菌為 Penicillium notatum,故將之稱為 Penicillin(盤尼西林);中文因為是由藍綠色黴菌分離出來的黴素,故又稱為「青黴素」。

在隨後的十年中,因在分離和穩定青黴素方面遇到的困難,弗萊明只能專注於青黴素作為傷口和表面感染的局部殺菌劑。

在哈密瓜上發現大量生產青黴素的方法

因之當時弗萊明本人並沒有真正意識到他的發現有多麼重要;而醫學界也很少注意到他發表在《英國實驗病理學雜誌》 (British Journal of Experimental Pathology, 1929 年 6 月) 上的論文。

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1938 年由牛津大學的弗洛里 (Howard  Florey) 和錢恩 (Ernst Chain) 領導的化學家團隊終於分離和純化了青黴素2,生產足夠做臨床試驗的青黴素,於 1940 年證明青黴素可以用作抵抗多種細菌性疾病的治療劑[抗生素 (antibiotic)3]。1945 年,弗萊明、弗洛里、與錢恩因「青黴素的發現及其在各種傳染病中的療效」獲得諾貝爾醫學獎。

起初弗萊明本人和醫學界並沒有意識到這個發現的重要,直到證明青黴素可以抵抗細菌性疾病。圖/flickr

弗萊明後來回憶說:

有時候,人們會發現不是自己在找的東西。我 1928 年 9 月 28 日拂曉後醒來時,當然沒打算通過發現世界上第一個抗生素或細菌殺手來徹底改變所有藥物。 但是我想那正是我(當時)所做的。

早期青黴素無法大量生產,弗萊明實驗室一個月所生產的青黴素,僅能供一個病人治療用,因此如何大量生產青黴素便成為重要關鍵。大量生產之方法的發現事實上也是屬於「機緣巧合意外的發現」。

為了趕上可能救治二次世界大戰傷兵的需求,弗洛里還飛到美國諮詢如何提取及製造青黴素。1943 年的一天,在伊利諾州皮奧里亞 (Peoria) 的農業部北部區域研究實驗室 (NRRL) 工作的亨特 (Mary Hunt) ,無意中在一雜貨店裡發現了一顆表皮長滿漂亮及金色青黴的哈密瓜。

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亨特在雜貨店發現一顆表皮長滿青黴的哈密瓜,並將它帶回實驗室分析。圖/Pexels

將它帶回實驗室,篩選出能大量分泌青黴素的菌株後,她發現該菌株產生的青黴素數量是 notatum 的 200 倍——她因之贏得「發霉瑪麗 (Moldy Mary) 」的綽號。在許多研究團隊紛紛加入菌種及製造方法的改良後,青黴素產量由 1943 年只能醫治不到 1000 人,一下子跳到 1944 年時,已有足夠的青黴素來治療每位需要的士兵,為第二次世界大戰提供了功不可沒的貢獻!也啓動了尋找其他抗生素的研究,開創了醫學的新紀元。

結論

青黴素被稱為是一種「神奇藥物 (wonder drug) 」,而事實也確名副其實: 在發現青黴素之前,今天看起來非常小的傷害和疾病(不管是由被感染的小傷口或是由鏈球菌性咽喉炎等疾病引起的),那時候都可能導致死亡;而梅毒和淋病等性病則更不用說。

因此在二次世界大戰後,青黴素以及其他抗生素的使用成幾何級數地增加,導致細菌耐藥性也以驚人的速度增強。 2019 年,世衛組織因此將細菌耐藥性增強列為對全球健康的十大威脅之一。事實上早在 1945 年,在諾貝爾獎領獎典禮的演講中,弗萊明就已經警告說: 「過度使用青黴素可能會導致細菌耐藥!」

弗萊明意識到自己的發現是偶然與機遇,他因此謙虛地說:「青黴素的故事蘊含著十足的浪漫色彩,有助於說明機遇及命運在一個人職業生涯中所佔有的影響。」

但儘管如此,因為「命運較照顧已有準備的人」4,請不要痴痴地等著機遇及命運來敲門!勸君惜取少年時,多一份準備,免得黃金掉到家門前都不知道!

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註解

  1. 葡萄球菌感染是由葡萄球菌引起的「疾病」;在少數情況下,這些細菌只會導致皮膚感染。但是如果細菌深入到體內,進入血液、關節、骨頭、肺、或心臟,則葡萄球菌感染可能致命。
  2. 牛津大學的 Dorothy Crowfoot Hodgkin 於 1945 年用 X 光晶體繞射確定了青黴素的化學構造(獲 1964 年諾貝爾化學獎);因為合成困難,麻省理工學院的John C. Sheehan 遲至 1957 年才完成了青黴素的首次化學合成。
  3. 早在 19 世紀,人類就已經觀察到某些細菌和黴菌之間的拮抗作用,並且將這種現象稱為「抗生作用 (antibiosis) 」。
  4. 「Fortune favors the prepared mind」出自因接種疫苗、微生物發酵、和巴氏滅菌法原理的發現而聞名的法國生物學家、微生物學家、和化學家巴斯德 (Louis Pasteur) 。

延伸閱讀

  1. 「量子統計的先鋒——波思」、「量子統計的誕生」、及「胰島素與生技產業誕生的故事」的內容,均收錄在《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017年12月出版)一書中。
  2. 有關量子力學發展的故事請參考《量子的故事》(第2版,新竹市凡異出版公司, 2005年),及《我愛科學》內的相關物理內容。

參考文獻

  1. Roberts, R. M. (1989). Serendipity: Accidental discoveries in science. Published by Wiley
  2. 賴昭正(1982)。〈量子統計的先鋒——波思〉,收入於《科學月刊》1982 年第 13 卷第 4 期,總卷號 148 期,39頁。
  3. 賴昭正(2015)。〈量子統計的誕生〉,收入於《科學月刊》2015 年第 46 卷第 1 期,總卷號 541 期,73頁。
  4. 發現能治療糖尿病的胰島素——胰島素與生技產業的誕生(上) – PanSci 泛科學
  5. 你的基因是別人的專利?生技產業的金錢遊戲由此開啟 – PanSci 泛科學
  6. 認識病毒全攻略!病毒的發現、與細菌的不同、科赫假說和致病機制 – PanSci 泛科學

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賴昭正_96
42 篇文章 ・ 50 位粉絲
成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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二十世紀最大的小發明,如何拴緊全世界——《轉動世界的小發明:螺絲釘與螺絲起子演化的故事》
貓頭鷹出版社_96
・2020/11/12 ・2705字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 507 ・六年級

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早期的螺絲,工匠們都拒用!

第一批由工廠製造的螺絲則完全不是這麼一回事。首先,雖然手工螺絲是有尖頭的,工廠製造的螺絲卻只有鈍頭,而且無法自行起動,必須先為它鑽個導孔。問題出在製造的過程。

鈍頭螺絲壓根兒沒法銼出一個尖頭來,螺紋本身也必須停止在尖端;但當時的車床沒有切削推拔螺紋的能力,螺絲製造商曾試著改變刀具下刀的角度,結果是螺絲的全長都得經過推拔。然而,這類螺絲的固定力很差,所以木匠都拒絕使用,當時所需要的是一台能同時在螺絲本體(圓柱狀)以及螺旋尖端(錐狀),切出連續螺紋的機器。

歷經幾十年的螺絲演進

一位有發明天分的美國技工找到了解決之道。美國最早的螺絲工廠於一八一○年成立於羅德島州,用的是經過改良的英國機器。該州首府普洛威頓斯成為美國螺絲工業的中心,於一八三○年代中期之前,其產品需求量日益激增。自一八三七年起,有一連串的專利都與具螺旋尖端螺絲的製造問題相關,但經過十年以上的試誤學習之後,才終於找出解決之道。

當時美國工廠經過十幾年的不斷嘗試,才逐漸找出解決方法。圖/Wikimedia common

一八四二年,一名為新英格蘭螺絲公司工作、來自普洛威頓斯的技工惠波,發明了一種完全由機器自動製造螺絲的方法,七年之後,他有了新的突破,遂成功取得尖頭螺絲生產方法的專利。

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斯隆設計出一個稍微不同的方法,而其專利則成為大企業美國螺絲公司的主力;另一位新英格蘭人羅捷斯則解決了將有螺紋的核心推拔至平滑頸幹的問題。諸如此類的改進,將美國螺絲業者穩定地推上了領導者的寶座,到了該世紀末,螺絲已演變至其最終的形式,美國的生產方法也已主宰全球。

自十五世紀以來,螺絲一向有著正方形、八角形或有槽的螺絲頭;前者以扳手轉動,後者則以螺絲起子轉動。溝槽的起源不難理解,正方頭必須非常精確才能與扳手配合;溝槽則是個能以手工大略銼出或切出的形狀。有槽螺絲也可埋頭旋入鑽孔中不至於凸出表面;這正是連結對接鉸鏈必須的一點。埋頭螺釘一旦於十九世紀早期普及之後,有槽螺絲頭(還有平刃式螺絲起子)就成了標準規範。

1870 年,製作螺絲的車床。圖/Wikimedia common

所以,儘管螺絲至此已全由機器製造,傳統式的溝槽卻得以留存下來。但有槽螺絲也有數項缺點。

螺絲起子很容易就自溝槽滑脫,結果經常是對需要固定的物件、操作者的手指——甚或兩者——造成損傷。溝槽僅能微弱地抓住螺絲,而在試著上緊一枚新螺絲或鬆開一枚舊螺絲時,磨壞溝槽也是司空見慣的事。

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最後,有些不便的情況,如在摺梯上試圖保持平衡、在狹窄空間工作的同時,往往必須以單手拴上螺絲。這對有槽螺絲而言幾乎是不可能辦到的。螺絲搖晃不定,再一滑,掉到地上後又滾開,修理工氣得破口詛咒(也不是頭一回了)這令人發狂工具的始作俑者。

美國螺絲業者完全了解這些缺失。在一八六○和一八九○年之間,有一大堆的專利申請:磁性螺絲起子、收納螺絲的器具、不完全延伸整個螺絲頭的溝槽、雙溝槽,以及各式各樣的正方形、三角形和六角形的凹頭或凹洞等等,其中以最後一項最具潛力。

當時美國業者為解決這些螺絲使用上的缺失,申請了一大堆專利。圖/Pixabay

以凹洞代替溝槽,能把螺絲起子緊緊握牢,螺絲起子就不會自溝槽滑脫。然而困難又一次出在製造過程上,螺絲頭是經由機器在一根冰冷的鋼條上打印成型,若要印出一個深度足以握緊螺絲起子的凹洞,往往不是減弱螺絲的強度,就是會使螺絲頭變形。

取得專利的強力推銷員——羅伯森

二十七歲的加拿大人羅伯森發現了解決的方法。羅伯森是費城一家工具公司所謂的強力推銷員,一個在加拿大東部的街角和鄉間市集販賣他所有商品的旅行推銷員。他把空閒的時間花在自己的工作室裡,嘗試著各種機械發明。他宣傳自己發明的「羅伯森氏二十世紀扳手曲柄鑽」——一個集曲柄鑽、猴頭扳手、螺絲起子、檯鉗和鉚釘製造器於一身的組合工具。

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他擁有一種改良式拔塞鑽、一種新型的袖釦,甚至改良式捕鼠器的專利,卻只是白費力氣而已。一九○七年,他取得了凹頭螺釘的專利。羅伯森後來說,他在蒙特婁為一群站在人行道旁觀望的行人展示一只彈簧式螺絲起子時,因為螺絲起子的刃部自溝槽滑脫傷了手,因而讓他得到凹頭螺絲的靈感。他這項發明的祕密在於凹洞精確的形狀:具去角緣的正方形、稍呈錐形的四邊,以及金字塔型的底部。

羅伯森在一次推銷過程中被螺絲起子的刃部弄傷手,而有了靈感。圖/giphy

「很早之前就有人發現利用這種打印方式,根據指定的角度分毫不差地製造,冷金屬會流向四周而非被逼至刀具的前頭,結果是有益地緊密結合金屬原子,使其強度增加,卻絲毫不需浪費或切除所處理的金屬,這和一般有槽螺絲的製造迥然不同。」他相當自負地解釋。

身為一個熱心的推銷者,羅伯森找到了金錢上的後援,說服了位於安大略省的小鎮米爾頓,許他一筆免稅貸款以及其他特權,並成立了他自己的螺絲工廠。「大財富來自於小發明,」他向有可能投資的人士鼓吹,「很多人都認為,這是二十世紀目前最大的小發明。」

事實上,正方形的凹洞真的是個很大的進步,這種特殊的方頭螺絲有適貼的配合(羅伯森聲稱,其精確度達千分之三公分),而且螺絲起子從來不會滑脫。對工匠們尤其是製造家具和船隻的人而言,能自定中心並以單手拴入的螺絲所帶來的便利,真是讓人額手稱慶。

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——本文摘自泛科學2020年11月選書《轉動世界的小發明:螺絲釘與螺絲起子演化的故事》,2020年 9月,貓頭鷹

貓頭鷹出版社_96
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