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後抗生素時代,改用這些殺手細菌來「以菌攻菌」

經過幾十年來的大量使用,有人煙的地方大概都有抗生素流到環境裡,在全球各地篩選具有抗藥性的細菌。有抗生素在等於就保障了抗藥性細菌的生存。每隔一陣子就會來個新聞提醒我們,某地又有人被超級細菌感染,醫院的抗生素全部失效,醫生束手無策。雖然你自己要真的碰上超級細菌的機會極低,但是我們的確處在一個高風險的時代,人類必須在這些細菌出現時小心圍堵,不能讓它們蔓延開,才不會讓自己碰上菌來了沒藥醫的窘境。

人們一方面往謹慎用藥的方向走,另一方面也積極尋找新一代的抗菌武器。有些人跑遍地球最奇怪的角落,希望在那裡找到的奇怪微生物身懷絶技,能夠借來對付越來越壓制不住的病原細菌;有些人轉而開發新的抗菌武器。於是細菌在自然界裡的天敵就成了新的希望,例如能感染細菌的病毒就是個當然會受到注意的目標。然而,另外一個會殺細菌的生物,是跟病原菌一樣是原核生物的細菌。

獵殺革蘭氏陰性菌的殺手

在我們不熟悉的角落裡,各種生物為了維生可是無所不用其極。這次要介紹的是兩種以獵殺細菌維生的「殺手細菌」。

我們的殺手 1 號是噬菌蛭弧菌Bdellovibrio bacteriovorus),它是種會獵殺其它細菌的細菌。蛭弧菌的大小只有一般細菌的十分之一,可以利用鞭毛讓身體高速轉動,穿入獵物細菌的細胞裡,待在裡頭吞食養份長大,是個高效率的細菌殺手。它們也不挑食,只要是革蘭氏陰性的細菌都鑽得進去,都可以當晚餐。

噬菌蛭弧菌(Bdellovibrio bacteriovorus)。圖/NIH Image Gallery@flickr

而殺手 2 號是噬綠膿小弧菌(Micavibrio aeruginosavorus)是另一種類型的細菌殺手。會得到這怪名字是因為它有殺死病原菌綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa的能力。噬綠膿小弧菌會吸附在自己的細菌獵物上,再一點一點吸走它的養份,像吸血鬼那樣咬住吸乾受害者。它們也不挑食,過去研究已經證實它們能攻擊多種不同的革蘭氏陰性細菌。

噬綠膿小弧菌(Micavibrio aeruginosavorus,途中黃色細菌)正在獵殺病原菌綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa,圖中紫色細菌)。圖/The University of Medicine and Dentistry of New Jersey

這些殺手細菌平常住在自然環境或污水處理廠裡,因為在那樣的地方有很多它們能獵殺的革蘭氏陰性的細菌可以吃。正巧很多人類的病原菌也是革蘭氏陰性的細菌,或許我們可以借助這些細菌殺手來幫我們清除來犯的病菌。這是一種把環境微生物/微生物生態這個學門的知識運用在醫學上的概念。

噬菌蛭弧菌會鑽進獵物細菌裡生長繁殖。圖/Estevezj – Own work, CC BY-SA 3.0, wikimedia commons.

非正規部隊真的能上戰場嗎?

過去已經有人在實驗室裡做過實戰測試,證明這些殺手細菌的確能在培養器皿裡消滅病菌。不過,它們可是活的細菌啊,我們真的可以放手讓它們進入人體,信任它們會乖乖為我們殺敵嗎?

利用它們來治病的第一個考量,是這些外來的殺手細菌會不會攻擊我們,造成不必要的傷害。第二個考量是這些殺手細菌到底能不能活著見到它們的對手。一般病原菌都得有十八般武藝,才能有機會穿過我們身體的層層防禦,進到組織深處致病。但這些殺手細菌的專長只能用來對付細菌而不是人類,因此如果要讓它們發揮功能,我們還得幫它們個忙,把它們直接空降在戰場上才能發揮戰力。

在動物體內是否可以發揮效用呢?2016 年底發表的一篇研究拿斑馬魚胚胎做過測試。研究人員在斑馬魚體內上注入病原菌福氏志賀氏菌(Shigella flexneri,再加上蛭弧菌來救援。結果發現單獨注射殺手細菌不會影響斑馬魚的存活,而且證實殺手細菌可以趕在自己被免疫系統消滅前殺死病原菌,讓斑馬魚胚胎活下來。用殺手細菌消除病原菌在魚類胚胎裡行得通,那如果場景換成像我們這樣的哺乳類身上,也可以行得通嗎?

終於,在 2017 年的開始,第一篇利用這些殺手細菌在哺乳類成體身上治療感染的研究報告發表,證實用它們來治病的這個想法是可行的。只不過在這個研究裡被治療的哺乳類還不是人,而是先讓老鼠來打頭陣。研究人員在這個研究裡用感染了克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae的實驗室大鼠來測試殺手細菌的效果。

先求不傷身體

要把細菌大量放進身體裡,即使是為了治病,還是讓人心裡怕怕的。

這研究的第一步先要證明施用這菌不會傷身。研究人員從大鼠鼻腔小心放進高劑量的殺手細菌,結果發現老鼠在接種這兩種殺手細菌後都沒有異樣,肺部組織也沒有出現病變。他們用更靈敏的 ELISA (酵素免疫分析法,enzyme-linked immunosorbent assay)來看這些細菌是否會刺激到大鼠的免疫系統,結果發現在接種一小時後,免疫系統的確出現小小的騷動,但是兩天後再做檢測,免疫系統的反應就恢復正常了,顯示這些殺手細菌沒有對身體造成感染或其它不良影響。

接著他們持續追蹤體內的細菌數,發現殺手細菌在接種一小時後,大鼠包括肺部的內臟裡還測得到,接下來兩天內數量持續下降,十天後完全消失,顯示這些殺手細菌沒有能力在哺乳類動物身上長時間停留。整體來說,是很安全的。

殺手細菌特種部隊

接下來要測試殺手細菌的能力了。研究人員先在大鼠接種高劑量病菌,模擬感染後肺部出現細菌的狀況。然後研究人員在接種病菌後 0.5、6、12 及 18 小時將殺手細菌放入肺部,看看它們能不能及時阻止病菌的進攻,拯救這隻老鼠的性命。

不過這是個醫學實驗,老鼠在接種後 24 小時必須得犧牲,讓研究人員仔細檢視細菌造成的影響。在肺部組織切片上,病菌的進攻造成免疫細胞大量湧入,但是只要後來有派殺手細菌上場救援,肺臟裡就跟沒發生感染的控制組一樣平靜。他們檢查了大鼠肺臟裡的病菌數量,發現有加殺手細菌的大鼠只有沒加殺手細菌大鼠菌量的千分之一,有些個體甚至於已經測不到病菌了。從這個結果看來,施用這兩種殺手細菌來治療細菌感染,效果其實蠻好的。

一天四次鼻噴劑比一天飯後四顆藥好嗎?

以往鼻噴劑大多是用在緩解鼻子過敏,如果有一天鼻噴劑中換裝殺手細菌,能幫我們對抗體內的害我們生命的細菌嗎?圖/Andreas Nilsson@flickr

你已經在想像未來怎麼使用這種治療法了嗎?其實這項治療離正式運用還早得很呢。這個研究雖然證明用殺手細菌在動物身上做治療是行得通的,但這畢竟是在老鼠身上做的測試,要用在人身上或要在各大醫院施行,還要有效能及成本上的考量,想必還要做相當多的調整。未來可以接、滴、灑殺手細菌的部位,像是氣管、口腔或是體表,或許都有機會考慮這種新的療法。

這種新療法真的有比現在使用的抗生素有效嗎?或許沒有。但是在現在這個抗生素年代,病菌只要改變一兩個蛋白質上的結構,就可能讓抗生素無法和細菌的蛋白質結合而失效。但是你想阻止一隻用蠻力鑽進來肆虐的殺手細菌,可能得加強好多層細胞外工事才能辦得到,困難度高很多,因此可以用來做為對付多重抗藥細菌的一道防線。而且這樣可以少吃點藥,你的腎臟細胞會感謝你的。

 

資料來源:

  • Willis AR, Moore C, Mazon-Moya M, Krokowski S, Lambert C, Till R, Mostowy S, Sockett RE.
    Injections of predatory bacteria work alongside host immune cells to treat Shigella infection in zebrafish larvae.
    Curr Biol. 2016 Dec 19;26(24):3343-3351.
  • Shatzkes K, Singleton E, Tang C, Zuena M, Shukla S, Gupta S, Dharani S, Onyile O, Rinaggio J, Connell ND, Kadouri DE. Predatory bacteria attenuate Klebsiella pneumoniae burden in rat lungs. MBio. 2016 Nov 8;7(6)

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關於作者

慈濟大學生命科學系的教書匠。對肉眼看不見的微米世界特別有興趣,每天都在探聽細菌間的愛恨情仇。希望藉由長時間的發酵,培養出又香又醇的細菌人。