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為何結核病如此難以治療?

結核病一向是非常難以治療的疾病,雖然大部分的人對結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)有抵抗力,但是大約有10%的受感染者會發展成結核病,這時候就需要服用至少四種抗生素至少半年到一年:主要是異煙肼(isoniazid), 結合利福平 (rifampin), 乙胺丁醇(ethambutol),和吡嗪酰胺 (pyrazinamide)。由於需服用的藥物種類太多,且療程又太長,所以病人常常半途而廢,不但造成治療功虧一簣,也加速了抗藥性菌株的演化。

過去一項認為結核桿菌之所以這麼難殺死是因為它分裂的慢;筆者還記得以前在醫院實習時,培養結核桿菌要連續培養半年,每隔一段時間觀察是否有細菌生長,直到半年以後培養基上都沒有細菌才可以發報告。但是最近發表在《科學》(Science)期刊上的研究成果,顯示了結核桿菌之所以這麼難以消滅,其實是因為他們有高度的個體差異。而這個個體差異來自於他們的細胞分裂機制:不對稱分裂(asymmetric division)。

一般我們認為細菌分裂都是所謂的二分裂(binary division),產生兩個一模一樣的子代。

細菌的二分裂。圖片來源:Campbell Biology, 8e.

由於兩個子代具有一模一樣的遺傳基因,所以他們在所有的特質上也都一模一樣,同時,也跟他們的親代一模一樣。這樣繼續分裂下去,在組織培養基上就會產生一個菌落(colony),整個菌落的數百萬顆乃至數億顆細菌,都是一模一樣的。

或許(絕)大部分的細菌是這樣繁殖的,但是哈佛的研究團隊發現,分枝桿菌(Mycobacterium)並不是以二分裂繁殖,他們是靠著不對稱分裂來繁殖,而不對稱分裂產生的結果就是:子代與親代有差異,不僅是在繁殖速度上有差異,連對於抗生素的敏感度也有差異。

研究團隊先用螢光標記分枝桿菌的細胞壁,由於新的細胞的細胞壁不會有螢光標記,這讓研究團隊可以清楚地看到新的分枝桿菌如何產生:一別於大腸桿菌(E. coli)的二分裂,分枝桿菌是經由桿菌的一端(pole)長出新的分枝桿菌,剛開始長得比較慢,等到細胞慢慢成熟後,它的成長速度開始加快。這樣慢慢由其中一端長出新的細菌造成的結果是:最後有一串細胞連在一起,但是它們在生長速度以及對抗生素的敏感度上都各不相同。

Mycobacterium tuberculosis

人類對抗結核病已經說不清楚多少年了,不論是歐洲、亞洲,史書上都有結核病的記載;原本以為隨著公共衛生的進步以及醫藥的發達,這個疾病應該可以像天花、小兒麻痺一樣地從地球上抹去,成為教科書的名詞;卻沒想到他頑強地繼續存留在世界上,而且最近這些年還有捲土重來的態勢。

哈佛研究團隊的發現,只能說我們對於這些在我們身旁的老友們(另一位老友是瘧疾)實在是太輕忽了,以致於從來不曾留意它們有多獨特,這次能有這樣的發現,除了幸運(研究團隊的主將是Sarah Fortune博士),好像也沒其他的好說了?

參考資料:
1. Science Now. 2011/12/15. Why Tuberculosis Is So Hard to Cure – ScienceNOW

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