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表觀遺傳學,先天與後天的橋梁——《BBC知識》

 

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作者/奈莎‧ 凱利(Nessa Carey)
譯者/賴毓貞

基因密碼打造你我樣貌的藍圖,但飲食、生活方式和環境可能會在DNA上略加修飾,影響我們、甚至後代的基因表現。科學家如何認知這項機制?這是達爾文演化論所面臨最嚴峻的挑戰嗎?

克里克和華生因為在1953年發現DNA結構而變得家喻戶曉,我們現在對於個體特徵如何代代相傳的認識也是以這項發現為基礎。然而這不是DNA(或基因體)在唱獨角戲。自1970年代起,越來越多人關注「表觀基因體」所扮演的角色。表觀基因體是指環境、飲食等因子對DNA與DNA纏繞的蛋白質所做的微小化學修飾,這些化學修飾的相關研究有些驚人的結果。你的眼睛顏色和膚色取決於你遺傳到的DNA,但是你的體型可能與你外婆懷著你母親時的生活方式有關。

人類的發育過程很驚奇,由潛力無限的單一細胞開始,最後形成幾兆個分化的細胞。幾十年前,沒有人知道細胞分化之後,DNA發生了什麼事。當時有項假說是細胞會捨棄它們不再需要的DNA,例如腦細胞會「失去」帶有血紅素(血中攜帶氧的色素)密碼的基因,肝臟細胞則會丟掉帶有角蛋白密碼的DNA。

原本任職於英國牛津大學隨後到劍橋大學的約翰‧ 戈登教授(John Gurdon)在1970 年代推翻了這項理論。他移除了蛙卵的細胞核,並用成年蛙細胞的細胞核取代,接下來這些蛙卵發育成為蝌蚪,最後長成青蛙。這個實驗證實同一個體的不同細胞皆擁有相同的DNA。1996年,英國愛丁堡大學羅斯林研究所的伊恩‧魏爾邁(Ian Wilmut)、凱斯‧坎貝爾(Keith Campbell)以及他們的同事利用成年綿羊乳腺細胞的細胞核複製出桃莉羊,證明哺乳動物也是如此。

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1996年成功複製出桃莉羊,證明哺乳動物的幹細胞和已分化的成年細胞具有相同的DNA資訊。

2012年, 戈登因為這些貢獻獲得諾貝爾獎。從他的重大發現至今幾十年,表觀遺傳學有大幅進展,跨國的表觀基因體路徑圖計畫(Roadmap Epigenomics Project)等研究發現表觀遺傳現象背後的機制。這些機制仰賴DNA與組蛋白(DNA纏繞的「線軸」,參見〈作用機制〉一欄)上的微小化學修飾,稱為「表觀遺傳修飾」。

有幾百種酵素能夠在基因體的不同位置添加或移除表觀遺傳修飾,另外有幾百種蛋白質能夠與不同的「修飾組合」結合,改變基因體的運作方式。這些表觀遺傳修飾會因應環境刺激做出改變,讓我們的細胞能夠調整特定基因的表現。因此表觀遺傳學搭起先天(基因體)與後天(環境)之間的橋梁。

後天改變先天基因

有些因環境而產生的表觀遺傳反應在生命早期(比如人類懷孕的頭三個月)就已經建立。舉例來說,第二次世界大戰快結束時,荷蘭部分地區嚴重短缺糧食,有好幾個月當地人所攝取的熱量低於正常的40%,稱為「飢餓嚴冬」(Hongerwinter)。這段時期的寶寶在出生時正常,不過成年後有比較高的肥胖以及第二型糖尿病發生率。這是因為在發育早期,他們的基因經過表觀遺傳修飾,使身體能夠充分運用當時得來不易的珍貴養分。如果饑荒持續下去,這樣的表觀遺傳修飾會是項優勢,然而現今社會飲食無虞,這反倒成了問題。

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經歷1944至1945年「飢餓嚴冬」的荷蘭兒童。荷蘭戰時饑荒所造成的表觀遺傳效應至今仍持續著。

表觀遺傳學讓研究人員能用新的方式探討胎兒期埋下病因的成人疾病,雅方親子長期研究計畫(ALSPAC,自1990 年代起持續追蹤將近1.5萬個家庭)等流行病學長期研究也積極探究這項議題。在生命早期經歷創傷的鼠類會建立神經元的表觀遺傳型態,影響牠們成年時的壓力程度。兒時受虐對於成人時期的精神健康有負面影響,可能也是基於類似的機制。

表觀遺傳資訊會傳給下一代嗎?

我們知道遺傳資訊會從父母傳給子女,那表觀遺傳資訊呢? 1980 年代,劍橋大學亞辛‧蘇倫尼教授(Azim Surani)證明表觀遺傳資訊也會傳給下一代。事實上,胎盤哺乳動物若要成功繁衍後代,甚至「需要」適當地將雙親的表觀遺傳資訊傳下去。蘇倫尼在小鼠身上施用體外受精技術,證明只有當卵和精子的細胞核在卵中融合,才能誕生新生命。如果他使用兩個卵的細胞核或兩個精子的細胞核,即使這兩種組合的基因層次和前述精卵結合的情況一模一樣,但就不會誕生新生命。

研究人員在Avy(Agouti viable yellow)品系的小鼠身上,發現更多表觀遺傳資訊會由父母傳給子女的證據。這些小鼠可能是黃色體胖、褐色體瘦,或是兩者的中間型。牠們的基因完全相同,體型及毛色差異是因為基因體特定區域的表觀遺傳修飾所造成。這些小鼠的後代看起來大多與父母相似,表示牠們繼承了這些表觀遺傳資訊。不過這項機制並非滴水不漏:有些小鼠和父母長得不一樣,表示表觀遺傳資訊在傳給下一代時仍有模糊空間。外觀不同的後代比例取決於環境刺激,例如給小鼠母親酒精。

所以根據小鼠的研究結果,表觀遺傳資訊會從父母傳給子女,也會受到環境影響。這衍生出另一個問題:因應環境而產生的表觀遺傳反應也會傳給下一代嗎?

傳統的達爾文演化模型將回答「不會」,因為這概念比較像是19 世紀法國博物學家拉馬克(達爾文主要的競爭對手)提出的理論,認為後天得到的特性能夠傳給後代。不過演化論視為必然的事日漸受到威脅,例如荷蘭「飢餓嚴冬」的相關研究發現,兒時遭遇饑荒而出現的代謝缺陷會傳給未來的子女。

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女王蜂的身體與其他工蜂相當不同,壽命也是工蜂的20倍,不過女王蜂的基因沒有特別之處,只不過是幼蟲時期餵養方式不同,使牠們的表觀遺傳修飾狀態能夠維持女王蜂般的基因表現型態。

達爾文演化論即將終結?

不幸的是,我們實在很難分辨遺傳、表觀遺傳和環境這三者對人類族群的影響。因此為了區分更明確,研究人員又將腦筋動到鼠類身上。

有些實驗證實如果公鼠營養不良,牠們的子代會代謝異常。不過真正震撼學界的是恐懼制約實驗。研究人員訓練公鼠將特定氣味與電擊聯想在一起,經過重複訓練之後,公鼠即使只有聞到該氣味也會產生恐懼反應。研究人員接著測試受訓公鼠的子代,發現雖然這些小鼠未曾遭受電擊,但牠們也會害怕這種氣味。這些小鼠腦中關鍵基因的表觀遺傳修飾狀態與牠們曾受電擊的父親一樣。

這是否表示達爾文演化論的時代就此結束?當然不是。雖然現在有些表觀遺傳學家自稱為新拉馬克論者,但大多時候卵和精子會受到保護,不會因環境而改變表觀遺傳狀態,而且新建立的表觀遺傳修飾相對只有少數會傳給下一代。就算傳給下一代,這些修飾以及它們造成的作用大多在幾個世代內就消失無蹤。這正如我們所料, 因為表觀遺傳變化的本質並不穩定

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表觀遺傳資訊仍然不穩定,不一定能完整地傳給下一代。

不過將表觀遺傳資訊傳給後代,也許在面對暫時的環境變遷時可以提供短期優勢,而不需要改變歷經幾千年演化的基因密碼。某些情況下表觀遺傳修飾會傳承,但在長期的天擇過程中不太可能扮演主要角色。

儘管如此,大家越來越常將現代疾病輕易歸咎於表觀遺傳的傳承,尤其是討論到現代人普遍的肥胖問題。這項領域雖然有趣,但不能以此作為逃避的藉口。影響我們當下健康最重要的因素是你我此刻的作為:沒有人今年變胖單純是因為祖父在1960 年代喜歡甜甜圈

 

【完整內容請見《BBC知識國際中文版》第58期(2016年6月號)。版權所有,轉載請註明出處。】

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